腸黏膜通透性改變與肝硬化患者Child-Pugh分級及預后的關系分析

黃茂輝

（上饒市人民醫院感染科，江西 上饒 334000）

肝硬化是臨床上高發的一種慢性進行性肝病，該病是由一種或多種病因長期或反復作用誘發形成。肝硬化患者常伴有乏力腹脹、肝脾大、蜘蛛痣等癥狀，若病情未得到有效控制，病情進展至晚期，將顯著增加上消化道出血、感染肝炎、自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）等并發癥的發生風險[1]。其中SBP在肝硬化晚期患者中最常見，易導致患者發生肝性腦病、肝腎綜合征等危重病癥，在短期內增加患者病死率。腸黏膜通透性（intestinal permeability，IP）改變是導致SBP 發生的主要因素，因此，IP 改變可能與肝硬化患者Child-Pugh 分級及預后存在一定的關聯性。但目前臨床上關于IP 改變與肝硬化患者Child-Pugh 分級及預后關系的研究較少[2]。基于此，本研究回顧性分析2019 年7 月至2020 年7 月本院收治并完成隨訪的60 例肝硬化患者的臨床資料，旨在分析IP改變與肝硬化患者Child-Pugh 分級及預后的關系，以指導臨床預測肝硬化病情進展和患者預后情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019 年7 月至2020 年7月本院收治并完成隨訪的60例肝硬化患者的臨床資料，其中男39例，女21例；年齡48～75歲，平均年齡（61.77±5.29）歲；體重指數（body mass index，BMI）16.5～25.5 kg/m2，平均BMI（21.08±2.11）kg/m2；文化程度：初中及以下18 例，高中或中專25 例，大專及以上17 例。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：肝硬化判定標準參照《內科學》[3]制定，且經肝穿刺活檢證實；臨床資料完整；精神正常、認知功能正常、有自主意識；患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：心、肺、腎等主要臟器功能不全或發生病變；惡性腫瘤；慢性肝炎、血液病、血吸蟲病；合并中重度感染或傳染性疾病；重度高血壓、糖尿病、貧血。

1.3 方法

1.3.1 IP 改變的相關血清指標測定 所有患者均于入院后次日清晨空腹時采集外周靜脈血5 ml，全血抗凝，應用上海市聚慕醫療器械有限公司，型號Min1524 的離心機進行離心處理，10 000 r/min 離心10 min，分離上清液并移至無菌凍存管內，置于-76 ℃環境中冷凍備用。應用安徽安昌生物技術有限公司提供的腸道屏障功能生物化學指標分析系統及試劑盒測定血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸、內毒素水平，測定方法為酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。

1.3.2 肝硬化Child-Pugh分級方法 回顧性分析所有肝硬化患者的臨床資料，并根據肝硬化患者的血清膽紅素、肝性腦病、血清清蛋白水平、腹水、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）進行Child-Pugh分級，將上述指標的不同狀態分為3 個層次并依次計1分、2分、3 分，將5 項指標計分相加，分值5～15 分，將患者的肝臟儲備功能依據Child-Pugh 評分結果分為A 級、B 級、C 級3 個等級，其中A 級為5～6 分，手術危險度低，預后最佳，1～2 年存活率為85%～100%；B 級為7～9 分，手術危險度中等，1～2 年存活率為60%～80%；C 級為10～15 分，手術危險度較高，預后最差，1～2 年存活率為35%～45%[4]。

1.3.3 預后不良判定 肝硬化患者臨床癥狀、肝功能損傷及腹水情況加重，且相關并發癥增加或惡化。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據處理，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以“±s”表示，3組間比較采用單因素F分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；采用一般線性雙變量Pearson直線相關性檢驗IP改變與肝硬化患者Child-Pugh分級的相關性，采用Logistic回歸分析檢驗IP 改變對肝硬化患者預后的影響，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 肝硬化患者Child-Pugh分級情況 60例肝硬化患者中A 級占比60.00%（36/60），B 級占比30.00%（18/60），C級占比10.00%（6/60）。

2.2 不同Child-Pugh 分級肝硬化患者IP 相關指標比較 C 級患者血清DAO、D-乳酸、內毒素水平及Child-Pugh 評分均高于B 級、A 級，B 級患者血清DAO、D-乳酸、內毒素水平、Child-Pugh 評分均高于A級，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同Child-Pugh分級肝硬化患者IP相關指標比較（±s）Table 1 Comparison of IP-related indexes in patients with cirrhosis of different Child-Pugh grades(±s)

表1 不同Child-Pugh分級肝硬化患者IP相關指標比較（±s）Table 1 Comparison of IP-related indexes in patients with cirrhosis of different Child-Pugh grades(±s)

注：DAO，二胺氧化酶。與A級比較，aP＜0.05；與B級比較，bP＜0.05

組別A級（n=36）B級（n=18）C級（n=6）F值P值DAO（U/L）3.42±1.03 5.04±1.12a 6.99±2.17ab 28.176 0.000 D-乳酸（mg/L）2.41±0.58 4.19±1.03a 5.62±1.37ab 54.533 0.000內毒素（U/L）11.25±2.36 15.59±2.41a 24.32±7.69ab 46.210 0.000 Child-Pugh評分（分）5.37±0.24 7.64±0.39a 11.58±0.77ab 837.818 0.000

2.3 IP 改變相關指標與肝硬化患者Child-Pugh 分級的相關性 血清D-乳酸、DAO、內毒素水平與肝硬化患者Child-Pugh 分級呈正相關（r＞0，P＜0.05），見表2。

表2 IP改變相關指標與肝硬化患者Child-Pugh分級的相關性Table 2 Correlation of IP change-related indexes and Child-Pugh classification in patients with liver cirrhosis

2.4 肝硬化患者預后不良發生情況 60 例肝硬化患者中預后不良12例，占比20.00%。

2.5 不同預后肝硬化患者IP 相關指標比較 預后不良肝硬化患者血清DAO、D-乳酸、內毒素水平均高于預后良好患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同預后肝硬化患者IP相關指標比較（±s）Table 3 Comparison of IP-related indicators in patients with liver cirrhosis with different prognosis(±s)

表3 不同預后肝硬化患者IP相關指標比較（±s）Table 3 Comparison of IP-related indicators in patients with liver cirrhosis with different prognosis(±s)

注：DAO，二胺氧化酶

組別預后不良（n=12）預后良好（n=48）t值P值DAO（U/L）7.02±2.05 3.39±1.21 7.986 0.000 D-乳酸（mg/L）5.77±1.25 3.16±1.14 6.961 0.000內毒素（U/L）23.71±5.26 17.64±4.39 4.117 0.000

2.6 IP 改變對肝硬化患者預后的影響 將肝硬化患者預后情況作為因變量（1=預后不良，0=預后良好），血清DAO、D-乳酸、內毒素水平作為自變量，經Logistic 回歸分析證實，血清DAO、D-乳酸、內毒素水平升高是肝硬化患者預后不良的危險因素（OR＞1，P＜0.05），見表4。

表4 IP改變對肝硬化患者預后的影響Table 4 Effects of IP changes on the prognosis of patients with liver cirrhosis

3 討論

肝硬化的誘發病因和發病機制與病毒性肝炎、循環障礙、酒精中毒、營養障礙等因素密切相關。肝硬化發病較為隱匿且病程進展緩慢，大部分患者早期并無明顯癥狀，易被患者忽略，致使病情延誤，進展至失代償期，易增加患者各種并發癥發生風險，其中腸黏膜屏障系統損傷為臨床上最常見的一種并發癥。肝硬化患者常伴有不同程度的門靜脈高壓，致使患者的腸道循環系統功能出現障礙，腸黏膜也出現水腫、充血、糜爛情況，顯著降低腸黏膜修復能力，提高腸黏膜通透性，致使腸道內細菌移位，增加SBP、腸源性內毒素血癥等并發癥的發生風險，而此類并發癥又會加重腸黏膜損傷及細菌移位，對肝臟造成持續損害，加速肝硬化病情進展，形成惡性循環，影響肝硬化患者病情嚴重程度及預后，致使機體多臟器功能出現障礙或衰竭，嚴重影響肝硬化患者的生存質量[5]。

本研究結果顯示，60 例肝硬化患者中A 級36例，B級18例，C級6例；C級患者血清D-乳酸、DAO、內毒素水平、Child-Pugh評分均高于B級、A級，B級患者血清D-乳酸、DAO、內毒素水平、Child-Pugh評分均高于A級患者（P＜0.05）；經Pearson檢驗，血清D-乳酸、DAO、內毒素水平與肝硬化患者Child-Pugh 分級呈正相關（r＞0，P＜0.05）；60 例肝硬化患者中預后不良12 例，占比20.00%；預后不良的肝硬化患者血清DAO、D-乳酸、內毒素水平高于預后良好患者；且經Logistic 回歸分析證實，血清D-乳酸、DAO、內毒素水平升高是肝硬化患者預后不良的危險因素（OR＞1，P＜0.05）。分析原因為，①位于機體小腸黏膜上層絨毛中的DAO 是一種高度活性細胞內酶，在多種代謝中均具有重要作用，黏膜細胞的核酸、蛋白質合成與DAO活性密切相關。正常情況下，DAO 在機體血清中僅有少量表達，但肝硬化患者存在腸黏膜細胞受損情況，致使DAO從腸黏膜細胞內釋放至血液中（或隨脫落的腸黏膜細胞進入腸腔），增加血清中DAO 濃度，因此，其水平變化可有效反映機體腸道機械屏障完整性、損傷程度；同時，當IP 改變時，血清DAO 水平增加，而其水平越高表明腸黏膜損傷程度越重，患者的Child-Pugh 分級越高，預后越差[6]。②D-乳酸是胃腸道細菌的代謝產物，正常情況下，D-乳酸已被血液中的D-乳酸脫氫酶吸收且被吸收后代謝較慢，因此，血清中D-乳酸水平較低；而當IP改變時，黏膜屏障損傷，致使D-乳酸進入血液，提高血清中D-乳酸水平，其水平濃度變化可有效反映肝硬化患者腸黏膜損傷情況，D-乳酸水平越高，患者腸黏膜損傷程度越重，其Child-Pugh分級越高，預后越差[7]。③內毒素對肝細胞具有直接損傷作用，或通過激活單核巨噬細胞系統對肝臟組織造成繼發損害，且內毒素對肝巨噬細胞具有激活作用，其可促進肝巨噬細胞分泌、釋放中性粒細胞及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），并粘附于肝竇內皮細胞，刺激其產生及釋放氧自由基，對肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）具有直接刺激性，進而誘發膠原生成，導致IP改變，損傷腸黏膜屏障功能。而腸黏膜屏障功能可抵抗致病菌侵襲機體，分隔腸腔內物質。肝硬化患者的腸道菌群存在不同程度的失調或紊亂情況，致使腸道黏膜屏障功能出現損傷，增加IP改變；細菌或內毒素發生移位，致使腸道內的細菌或內毒素釋放至血液中，增加患者血清中內毒素水平，而患者的內毒素水平長期維持在較高水平，會促進肝病發展，提高肝硬化相關并發癥的發生風險，進而加重肝硬化患者病情程度，致使肝硬化患者Child-Pugh分級加重，影響預后效果[8]。

綜上所述，IP 改變與肝硬化患者Child-Pugh 分級及預后密切相關，臨床上可通過監測肝硬化患者IP相關指標（DAO、D-乳酸、內毒素）水平，評估腸黏膜損傷情況，且腸黏膜損傷程度越重，患者Child-Pugh分級越高，預后越差。