二甲雙胍聯合胰島素治療妊娠期糖尿病對妊娠結局和半胱氨酸及胱抑素C的影響

劉學銘，彭舟麗，陳瑞瑞，范思新

（北京市順義區醫院，北京 101300）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）是一種臨床產科常見的妊娠期合并癥，Gao等[1]報道中國GDM 患病率為13.4%～26.7%，且呈現逐年升高趨勢。若未采取有效治療，會導致患者出現流產、早產、妊娠期高血壓、羊水過多、巨大兒、胎兒窘迫、胎死宮內、新生兒窒息、新生兒低血糖等不良結局，嚴重威脅母嬰健康[2]。胰島素用于治療GDM較成熟，但孕中晚期胰島素抵抗增加，單純應用胰島素效果不理想。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，已常規應用于糖尿病患者，但在GDM中應用較少[3-4]。基于此，本研究旨在探究二甲雙胍聯合胰島素治療妊娠期糖尿病對妊娠結局、半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素-C（cystatin，Cys-C）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年6 月至2020 年6 月本院收治的100 例妊娠期糖尿病患者作為研究對象，隨機分為聯藥組與單藥組，每組50例。單藥組年齡22～38 歲，平均（29.13±2.35）歲；孕齡31～40 周，平均（34.13±4.22）周。聯藥組年齡23～37 歲，平均（29.23±2.39）歲；孕齡32～39 周，平均（34.21±4.32）周。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

納入標準：符合妊娠期糖尿病的診斷標準[5]：75 g口服葡萄糖耐量試驗、服糖后1、2 h血糖達到或超過5.1、10.0、8.5 mmol/L；產婦接受二甲雙胍、胰島素等治療；產婦及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肝、腎、血液及內分泌系統疾病產婦；存在嚴重意識障礙，精神病史產婦；妊娠前即有糖代謝異常疾病產婦。

1.2 方法 單藥組給予門冬胰島素注射液（NovoNordisk A/S，國藥準字J20150072，規格：3ml∶300 IU），用法用量：初始計量為0.3 IU/（kg·d），三餐前30 min皮下注射，后期可根據產婦血糖水平酌情調整劑量。聯藥組在單藥組基礎上聯合鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371，規格：0.5 g×20 s）治療，每次0.5 g，每天早晚兩次隨餐口服。兩組均連續治療至妊娠結束。

1.3 觀察指標 ①測量兩組產婦治療前1 d及治療結束后血清Hcy及Cys-C含量。②比較兩組產婦妊娠結局，包括剖宮產、早產、妊娠期高血壓、胎膜早破。③比較兩組新生兒結局，包括低血糖、黃疸、窒息、巨大兒。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦治療前后Hcy、Cys-C 水平比較 治療前1 d，兩組產婦Hcy、Cys-C水平比較差異無統計學意義；治療后，聯藥組Hcy、Cys-C 水平均低于單藥組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組產婦治療前后Hcy、Cys C水平比較（±s）Table 1 Comparison of Hcy and Cys C levels between the two groups of pregnant women before and after treatment(±s)

表1 兩組產婦治療前后Hcy、Cys C水平比較（±s）Table 1 Comparison of Hcy and Cys C levels between the two groups of pregnant women before and after treatment(±s)

注：Hcy，半胱氨酸；Cys-C，胱抑素-C

組別聯藥組（n=50）單藥組（n=50）t值P值Hcy（μmol/L）治療前14.51±0.32 14.52±0.61 0.103 0.918治療后8.14±0.38 10.71±0.44 31.258 0.000 Cys-C（mg/L）治療前1.38±0.21 1.39±0.54 0.122 0.903治療后0.61±0.13 0.96±0.16 12.005 0.000

2.2 兩組產婦妊娠結局比較 聯藥組剖宮產、早產、妊娠期高血壓及胎膜早破發生率均低于單藥組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組產婦妊娠結局比較[n（%）]Table 2 Comparison of maternal pregnancy outcomes between the two groups of pregnant women[n（%）]

2.3 兩組新生兒結局比較 聯藥組新生兒低血糖、窒息、黃疸、巨大兒發生率均明顯低于單藥組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組新生兒結局比較[n（%）]Table 3 Comparison of neonatal outcomes between the two groups of infants[n(%)]

3 討論

妊娠期糖尿病病因不明，可能與胰島素抵抗有關，臨床上治療GDM 常采用胰島素。門冬胰島素是首個被美國FDA 和中國CFDA 批準用于妊娠期的速效人胰島素類似物，具有起效快、峰值高、作用時間短等優勢，可更好地控制餐后血糖[6-7]。但長期應用胰島素可能發生低血糖、體質量增加、屈光不正等不良反應，孕中晚期胰島素抵抗增加，胰島素需要量增加，可能發生胰島素抗藥性等不良反應[8-9]。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，通過抑制肝糖生成，增加無氧酵解，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。二甲雙胍與胰島素聯合用于治療GDM，可減少胰島素用量，減輕胰島素抗藥性，有助于控制產婦體質量。本研究結果顯示，聯藥組剖宮產、早產、妊娠期高血壓及胎膜早破發生率均低于單藥組（P＜0.05）。聯藥組新生兒低血糖、窒息、黃疸、巨大兒發生率均明顯低于單藥組（P＜0.05），與曲昌華[10]的研究結果一致。但二甲雙胍由于分子量低，可自由通過胎盤，服用后胎兒臍帶血及羊水中藥物濃度與母血中相似，因此，需進一步研究應用二甲雙胍對新生兒的遠期影響。

Hcy 是一種人體內的含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝的中間產物，臨床已證實Hcy 為心血管疾病的獨立危險因素。李茂宇等[11]研究發現，Hcy 是影響母嬰不良結局發生的獨立因素，監測妊娠期糖尿病孕婦血Hcy比監測單次血糖可能更有助于判斷不良結局的發生風險。Cys-C在所有有核細胞中均能合成并穩定分泌，經腎臟代謝，Cys-C 可引起炎癥反應，促進動脈粥樣硬化形成。有研究[12]發現，血Csy-C可反映GDM患者的早期腎損傷情況，作為GDM早期腎損傷的實驗室標記物。張慢添等[13]研究指出，Hcy、Cys-C是監測產婦GDM病情進展的可靠指標。本研究結果顯示，治療后，聯藥組Hcy、Cys-C 水平均低于單藥組（P＜0.05），表明監測Hcy及Cys-C可評估妊娠結局。

綜上所述，二甲雙胍聯合胰島素治療妊娠期糖尿病產婦效果顯著，能有效降低不良妊娠結局發生率及產婦體內Hcy、Cys-C 水平，值得臨床推廣應用。