血漿D-二聚體與胰腺癌患者臨床病理特征及預后的相關性

胡春東，王兢，鄭立平，陳徐艱，費發明，沈亦鈺

（嘉興學院附屬第二醫院 肝膽胰外科，浙江 嘉興 314000）

胰腺癌是常見消化道惡性腫瘤之一，2020年全球胰腺癌的發病率和病死率分別位居惡性腫瘤的第12位和第7位[1]。胰腺癌惡性程度高，由于發病隱匿，早期診斷困難，往往就診時已發生轉移，5年生存率僅為7.2%，預后極差[2-3]。胰腺癌病因尚不明確，研究表明可能與吸煙、糖尿病、胰腺炎和致癌物質有 關[4]。胰腺癌患者的主要致死原因是遠處轉移，其次是靜脈血栓形成。胰腺癌患者中約60%出現凝血功能異常，常表現為高凝狀態。高凝狀態形成與腫瘤進展相互促進，當胰腺癌患者出現高凝狀態會加速腫瘤細胞增殖和轉移[5]。本課題團隊一直從事胰腺癌與高凝狀態的基礎研究，D-二聚體是反映高凝狀態的重要指標，因此本研究通過分析胰腺癌患者血漿D-二聚體水平與疾病進展、病理分型和預后的相關性，為開發胰腺癌預后的新標志物及胰腺癌治療提供新思路。

1 資料和方法

1.1 病例納入和排除標準

胰腺癌患者入院前均未接受任何針對腫瘤的治療，在檢查前未使用任何抗凝或促凝藥物，未曾接受輸血治療，無手術、外傷、血栓及出血性疾病史。排除標準：（1）有活動性出血或新發血栓性疾病者、正在服用抗凝藥物有出血傾向病史者；（2）活動性感染疾病者；（3）嚴重的創傷或者大外科手術未滿3個月者；（4）有心腦血管疾病尚未穩定者。

1.2 研究方法

回顧性收集2013年1月至2020年12月嘉興學院附屬第二醫院肝膽胰外科連續收治的胰腺癌患者臨床資料。健康志愿者均從我院體檢中心隨機選取。所有患者采早晨6 點空腹靜脈血送檢，用Sysmex CS-5100全自動血凝分析儀及配套試劑（法國Sysmex公司）檢測。標本的采集、制備、保存及運輸嚴格按照操作流程。所有胰腺癌患者均行根治性（R0）手術明確診斷，術后按我院胰腺癌數據庫進行登記。評價指標的正常值：血漿D-二聚體水平為0～550 μg/L，血清CA199 水平為0～37 U/mL，血清CEA水平為0～5 ng/mL。分別以血漿D-二聚體水平550 μg/L、血清CA199水平37 U/mL、血清CEA水平5 ng/mL為臨界值進行升高組和正常組分組。手術和化療方案按照中國胰腺癌綜合診治指南（2020版）制定[6]。本研究通過我院醫學倫理委員會審批（批號為JXEY-2020JX084）?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

1.3 隨訪

患者以門診復查或電話方式進行隨訪，截止至2020年12月30日，無失訪?？偵嫫冢ㄔ拢椴±泶_診至死亡或隨訪截止的時間。

1.4 統計學分析

應用SPSS 17.0統計軟件進行數據統計分析。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數和四分位數表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney檢驗。采用Cox回歸模型進行生存分析，Kaplan-Meier法繪制組間患者生存曲線并行Log-rank檢驗。均以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共納入符合要求的胰腺癌患者60例，其中男40例，女20例；年齡40～86歲，中位年齡65歲。另納入健康體檢者30例，其中男15例，女15例；年齡37～80歲，中位年齡62歲。60例胰腺癌患者腫瘤組織分化程度：高分化8例，中分化28例，低分化24例；患者TNM分期（AJCC第八版）[7]：Ⅰ期10例，Ⅱ期10例，Ⅲ期29例，Ⅳ期11例。其中血清CA199水平升高組43例，正常組17例；血清CEA水平升高組31例，正常組29例。手術方式為胰腺癌根治性（R0）切除術，其中根治性胰十二指腸切除術32例，根治性胰體尾聯合脾臟切除術23例，全胰腺切除術5例?；煼桨笧榧魉麨I（d1，d8；1 000 mg/m2）聯合白蛋白結合型紫杉醇（d1，d8；125 mg/m2）三周方案，至6個療程結束或不能耐受為止。

2.2 胰腺癌患者與健康體檢者血漿D-二聚體水平的比較

胰腺癌患者血漿D-二聚體水平明顯高于健康體檢者，兩組比較差異具有統計學意義[（1 574.35± 1 482.13）μg/Lvs（248.90±183.28）μg/L，t=4.866，P＜0.001]。

2.3 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者臨床病理特征的相關性

經過分析，血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者TNM分期、腫瘤分化程度、脈管癌栓及血清CEA水平密切相關（P＜0.05），而與性別、年齡及血清CA199水平無明顯相關性（P＞0.05）。見表1。

表1 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者臨床病理特征的相關性

2.4 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者預后的關系

本研究中，血漿D-二聚體水平升高組與正常組的胰腺癌患者中位總生存期分別為12 個月和21 個月，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2、圖1。

圖1 血漿D-二聚體水平正常組和升高組胰腺癌患者的生存曲線

表2 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者中位生存期的關系

3 討論

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，其發病率全球范圍內呈上升趨勢[8]。胰腺癌與其他實體腫瘤患者都存在纖溶途徑和凝血改變，D-二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶酶水解作用下的降解產物，其水平的升高提示體內纖維蛋白溶解系統功能亢進和存在高凝狀態，可作為高凝狀態和纖溶亢進的標志物，高凝狀態促進腫瘤的生長、侵襲和轉移[9]。本研究對胰腺癌患者的血漿D-二聚體水平與預后相關性進行了研究，對了解胰腺癌患者的病情進展和臨床治療具有一定的指導意義。

大量研究結果證實：D-二聚體水平在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌等實體惡性腫瘤的患者中表達增加[10-12]。胰腺癌患者血漿D-二聚體水平明顯高于健康體檢者，本研究結果與之一致。國外學者研究還發現，D-二聚體水平與腫瘤分化程度、轉移情況呈線性相關[13]。本研究結果提示：胰腺癌患者的血漿D-二聚體水平與腫瘤的TNM分期、惡性程度有關，D-二聚體水平越高患者TNM分期越晚、分化程度越差，與上述研究結果一致，這表明血漿D-二聚體水平可作為惡性腫瘤患者病情的評估指 標[13]。胰腺癌患者出現高凝狀態會加速胰腺癌的發生和進展，甚至出現轉移，且臨床分期更高[14]。血漿D-二聚體水平與胰腺癌的臨床預后相關，血漿D-二聚體水平越高預示患者中位生存期越短，5年生存率更低，預后更差[15]。本團隊研究也得出血漿D-二聚體水平升高的患者比D-二聚體水平正常者生存時間更短、5年生存率更低、預后更差，提示血漿D-二聚體水平可以作為評估胰腺癌預后的指標。D-二聚體水平與胰腺癌術后分期相關，可預測腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移及脈管癌栓情況，常表現為術前D-二聚體水平較正常者更高，患者生存期明顯更短，可作為影響胰腺癌轉移預后的獨立因素[16-17]。

在腫瘤患者發生凝血功能異常時，常伴隨惡性腫瘤病情進展，檢測血D-二聚體水平對于判斷胰腺癌是否伴有轉移具有一定的臨床應用價值[18]，有助于了解腫瘤進展、減少并發癥的發生。早期給與恰當的干預，有助于提高患者的生存質量，改善患者的預后[19]。本研究的優點是通過對胰腺癌患者的D-二聚體水平監測發現與腫瘤的TNM分期、惡性程度有關，且隨訪時間長，能真實地反映預后情況。但本研究也存在一些不足，只對術前胰腺癌患者D-二聚體水平進行分析，并未對患者術后D-二聚體水平及病情變化時的水平進行檢測及分析，如果能全面了解其水平情況可以更好地分析結果，為治療提供有力證據。

綜上所述，胰腺癌患者常存在高凝狀態，表現為不同程度的凝血指標異常，以D-二聚體水平升高為主，可作為高凝狀態的主要監測指標。通過分析血漿D-二聚體水平與胰腺癌進展、病理分型、臨床分期和預后的相關性，可以為發現胰腺癌患者預后的新標志物及治療提供新思路。但本研究納入的樣本數量較少，需要后期數據進行驗證。