PM2.5暴露致肺癌相關信號通路研究進展

劉燕麗　皮啟星　姚慧敏　馬艷慶　雷澤林　馬建秀

關鍵詞：PM2.5;肺癌;信號通路;機制

中圖分類號：R734.2 文獻標志碼：A

隨著現代工業進程不斷發展和城市人口的稠密，化石染料、工業廢氣的排放對發達國家和發展中國家居民的身體健康造成嚴重影響，大氣顆粒物（AmbientAir Particulate Matters，PMs）是造成空氣污染的主要因素，全國范圍內空氣顆粒物污染日趨嚴重，其中細顆粒物PM2.5在大氣環境的破壞和危害人類健康方面是關鍵的細顆粒物。PM2.5由于其自身特征，如直徑小、比表面積較大、在大氣中持久的停留，可吸附大量細菌、病毒、多環芳烴和重金屬等對生物機體有毒的物質，并直接深入細支氣管和肺泡等更遠端的部位形成沉積，可導致機體呼吸、循環、免疫、生殖系統不同程度的損害，尤其廣泛的損害呼吸系統[1]。PM2.5組分及來源極為復雜，可導致機體發生氧化應激、炎性反應、免疫毒性及DNA損傷等在內的一系列損害。肺癌是我國發病率、病死率均位于第一的癌癥，大量研究證實肺癌的發生與空氣污染密切相關[2]。本文從PM2.5的來源、組成與理化性質來闡述近年來PM2.5與肺癌發生的相關信號通路的研究進展。

1 PM2.5來源與化學組成

PM2.5（particulate matter 2.5）是指空氣動力學直徑≤2.5μm的顆粒物。PM2.5來源復雜，根據地區的氣候條件以及能源的不同，主要的污染源有人為污染、天然污染以及生成的二次顆粒污染[3]。人為污染包括揚塵、機動車燃煤、燃油尾氣、鋼鐵工業和工業工藝;自然來源如火山爆發、地面揚塵、沙塵暴等。在我國現階段，燃燒一直是城市顆粒物的主要貢獻之一，特別是在有采暖期和非采暖期之分的城市，采暖期可產生大量的PM2.5[4]。PM2.5的毒性大小與自身成分密切相關，不同國家和地區PM2.5的組成不盡相同，其具體致病特點也不盡相同。PM2.5與大氣中其他顆粒物相比，粒徑小、比表面積較大的特征可使其在大氣中持久停留及更容易吸附空氣中的有害物質，如PM2.5的多環芳烴苯并芘對人體有致癌作用，它長時間懸浮在空氣中，自然消除降解很難，使得暴露人群懵患呼吸系統疾病的比例增加[5]。

PM2.5是空氣中固體和液體的集合，該污染物化學組成成分非常復雜，作為金屬元素、含碳物質、微生物、多環芳烴類等有害物質的載體，可通過呼吸運動沉積在細支氣管甚至深入肺泡，某些更細的組分可進入血液循環，對呼吸系統、心血管系統等產生較廣泛的損害[5]。金屬元素中含有很多重金屬，如鉛、砷、銅、鋅、鎘等，重金屬會隨著PM2.5顆粒進入人體，損傷肺功能，或穿過氣血屏障隨血液擴散至全身，對人體誘發一系列疾病。在大氣PM2.5中隨著一些重金屬如鉛和砷等濃度的上升，居民肺癌死亡率隨之增加[6]。含碳物質有元素碳、多環芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、有機碳等，其中的PAHs有致癌致突變作用，與DNA損傷及肺癌的發生相關[7]。

2 PM2.5與肺癌的關系

國際癌癥研究機構（IARC）將PM2.5列為I類致癌物，流行病學研究也已證實肺癌的發病率及死亡率與長期暴露于PM2.5污染中有關[8]。Yang等[9]在全球范圍內用元分析方法量化了長期暴露在室外空氣污染下的肺癌風險，大氣中PM2.5濃度每增加10μg·m-3，相應呼吸系統疾病死亡率會增加2.5%，患肺癌的風險將增加7.23%，且發現夏季細顆粒物污染加重與肺癌的相關性更強。Cao等[10]研究了31個不同地區PM2.5污染，得出其污染濃度和暴露時間與肺癌發病率和死亡率呈正相關。肖純凌等[11]通過體內外實驗證明PM2.5暴露后肺癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力增強，其導致DNA氧化損傷，誘發基因突變，癌基因異常表達，進而激活信號傳導通路，導致蛋白質異常。寧杰等[12]發現PM2.5暴露可引起血清中多種miRNAs表達水平改變，其中13個miRNAs與肺癌發生發展的信號通路相關。一項關于大鼠的研究表明[13]，大鼠持續PM2.5染毒12月后，血清和肺組織中腫瘤標志物SCCA水平明顯升高，同時p53、c-Myc和K-Ras等標志物也出現了異常表達，表明將大鼠慢性暴露于PM2.5，可能引發肺癌。

3 PM2.5與肺癌發病信號通路異常機理

3.1 PM2.5致Wnt/β-catenin信號通路異常

Wnt/β-catenin信號通路與細胞增殖分化、干細胞再生、細胞浸潤轉移和腫瘤發生過程密切相關，參與調控基因表達、機體生長發育等重要生物學過程。Wnt分子是腫瘤發病中關鍵的調節因素，其異常表達激活Wnt經典信號通路;β-catenin可誘導人多種腫瘤的發生，也是細胞的增殖、黏附、分化與基因的表達調控中的重要因素，也與肺癌發病緊密相關[14]。Wnt與β-catenin在肺小細胞癌中表達下降，抑制Wnt信號通路的激活，觀察到非小細胞癌細胞增殖、遷移與侵襲能力明顯降低[15]。PM2.5慢性暴露作用于大鼠后，Wnt信號通路異?；罨?，通過激活β-catenin基因參與PM2.5促進肺癌發生的致癌機制，誘導大鼠肺組織中原癌基因與腫瘤抑制因子的表達量增高，均表明慢性暴露PM2.5可能參與肺癌的發生、發展的相關作用機制[13]。

3.2 PM2.5致ROS-DNMT信號通路異常

P53是最早確定的抑癌基因之一，PM2.5的反復暴露可使p53基因啟動子區發生高甲基化，從而激活ROS-Akt-DNMT3B途徑最終抑制P53的表達，進而DNMT3B的表達上調，進而引起一系列抑癌基因表達沉默，這表明DNA甲基化異常在PM2.5低濃度慢性暴露與肺癌的發生發展過程中有著密切的聯系[16]。So?beranes等[17]對小白鼠進行PM2.5暴露實驗，發現PM2.5低濃度重復暴露誘導ROS持續低水平增加，DNMT1表達增加，p16啟動子的甲基化水平明顯增高，這一現象是通過激活ROS-JNK-DNMT1通路實現的，PM2.5暴露不僅可以導致全基因組甲基化水平降低，而且會引起特定基因局部高甲基化，從而誘發并促進肺癌的發生。

3.3 PM2.5致PI3K/Akt信號傳導通路異常

磷脂肌醇3激酶/蛋白激酶B信號傳導通路（phos?phoinositide 3-kinase-AKT signalling pathway，PI3K/Akt）在人類多種腫瘤的發生發展中具有關鍵作用[18]，此通路參與加快細胞周期的進行、促進細胞增殖、抑制細胞凋亡以及促進腫瘤細胞的遷移等。魏光輝等[19]用PM2.5對大鼠染毒后，PI3K和p-Akt的水平均顯著下調，引起氧化應激損傷致大鼠生殖功能下降。PI3K/AKT/mTOR通路與肺癌細胞的生長、癌組織的增殖、腫瘤發展和化放療敏感性等密切相關[20]。PM2.5可對不同組織PI3K/Akt通路產生影響，而此通路本身又在肺癌的發生發展中起重要作用，盡管目前文獻未見PM2.5-PI3K/Akt-肺癌直接相關性研究，但是其極有可能是PM2.5與肺癌相關的通路之一。

3.4 PM2.5致JAK/STAT信號通路異常

JAK/STAT通路不僅與肺呼吸系統疾病關系密切，還在細胞發育、分化、增殖、凋亡等中發揮重要作用，其中STAT1、STAT5在肺癌組織中高表達，說明其與肺癌高度相關[21]。一項研究結果顯示，上調或下調JAK2表達有相反作用，上調會增強腫瘤細胞增殖、轉移和侵襲能力，下調則相反[22]。徐貞貞等[23]發現PM2.5染毒后，引起氣道上皮細胞氧化應激，JAK、STAT基因表達增高，這一現象是通過JAK/STAT信號通路調控的。肺癌組織中存在JAK相關基因突變，與肺癌進展、預后較差以及耐藥可能有關，而STAT3持續激活與細胞惡性轉化密切相關。平飛飛等[24]用PM2.5染毒人支氣管上皮16HBE細胞后，細胞質中TNF-α和HMGB1等炎癥因子水平升高，發現PM2.5通過Ca+-JAK1-STAT1信號通路調控炎癥反應。JAK/STAT通路持續激活導致細胞惡性轉化，STAT的激活又是肺癌的發生發展的關鍵因素，阻斷STAT活化可能發揮有效抑制肺癌細胞的增殖分化和遷移[25]，PM2.5導致細胞損害與JAK/STAT途徑相關，因此該途徑也可能成為PM2.5與肺癌相關聯，值得深入探究的機制之一。

4 PM2.5研究趨勢對臨床影響

我國現階段大規模城鎮化和工業現代化建設，大氣PM2.5污染形勢仍十分嚴峻，急需增加監管力度、倡導清潔能源、加強防護意識，尤其是低齡小兒以及具有呼吸系統疾基礎疾病的高危人群;眾多研究已經證實PM2.5污染與肺癌的發生存在聯系[26]，做好防控工作，我國肺癌發病率、死亡率就可以得到一定遏制。目前人們已經對Wnt/β-catenin、JAK/STAT、ROS-DNMT、PI3K/Akt、等信號通路在肺癌發生、發展中的重要性有了一定研究，上述通路與PM2.5關聯性也有初步探索，深入研究PM2.5毒性作用規律及其致肺癌相關信號通路，進一步增強對肺癌了解，明確肺癌發生、發展機制，針對性的防控PM2.5危害，尋找治療肺癌新靶點，為肺部病變早期診斷和規范治療提供依據，為相關疾病尤其是肺癌的治療提供新思路，使肺癌患者最大獲益。