馬來酸左旋氨氯地平分散片和苯磺酸氨氯地平片治療高血壓伴發心絞痛患者的療效

蘭 謀,馬丹娜,尹 娟,李 萍,馮 平,彭源源*

1.重慶市北碚區中醫院心血管二科,重慶 400700;2.天津市聯勤保障部隊第983醫院麻醉科,天津 300143;3.重慶市北碚區中醫院心血管一科,重慶 400700

高血壓若未得到有效地控制,會導致病情加重引發動脈粥樣硬化,進而誘發冠心病心絞痛（AP）,AP是冠心病患者冠狀動脈粥樣斑塊破裂引起的血小板聚集,進而造成血栓大量形成,并引起不完全的阻塞性癥狀,臨床發作更為嚴重,患者具有一定的猝死風險[1-2]。馬來酸左旋氨氯地平分散片（玄寧）與苯磺酸氨氯地平片（絡活喜）均是臨床治療高血壓的常用藥物,可發揮良好的降血壓效果[3-4]。本研究選取高血壓合并心絞痛患者作為研究對象,分別以玄寧及絡活喜作為臨床治療方案,分析降壓療效、心絞痛癥狀改善情況和不良反應發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為重慶市北碚區中醫院接收并采用玄寧治療的AP患者642例,并從同期接收并采用絡活喜治療的AP患者中選取642例。按照用藥方式分為2組,分別為玄寧組及絡活喜組。

1.1.1 納入標準 年齡＞50歲;與《慢性穩定性心絞痛治療指南要點》[5]中的AP診斷標準相符;與《中國高血壓防治指南》[6]中的高血壓診斷標準相符,血壓持續或3次非同日血壓測量收縮壓（SBP）≥140 mm Hg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mm Hg;SBP≥140 mmHg及DBP＜90 mm Hg;除主動脈瓣病變引起的心絞痛;屬于原發性高血壓;患有長期心肌梗死病史;經血管造影（CAG）檢查冠脈狹窄≥70%。所有患者均經醫院CT冠狀動脈成像（CTA）和CAG 檢查確診為冠心病;所有患者對試驗內容知情并簽署同意書。

1.1.2 排除標準 電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）和心臟彩超等檢查結果只具有參考價值,不能作為冠心病的確診標準;具有溝通障礙,不能與醫護人員進行有效溝通的患者;繼發性高血壓患者;入組后存在降低入組可能性或提高入組復雜程度的患者;除本研究外還參與其他研究試驗的患者。

1.1.3 病例脫落標準 因自身原因中途退出研究的患者;因出現嚴重不良反應停止研究轉去其他科室救治的患者。將脫落病例劃入病例脫落范圍,持續跟進患者的治療動態,缺失的病例無需補充。

1.1.4 各組患者基線資料 玄寧組31例患者因自身原因中途退出研究,絡活喜組未出現病例脫落情況。玄寧組患者年齡為57～81歲,平均（68.6±10.7） 歲,男性276例,女性335例,吸煙患者142例,平均體質量指數（BMI）為（24.9±2.7）kg·m-2;絡活喜組患者年齡為55～82 歲,平均（69.2±10.3） 歲,男性295例,女性347例,吸煙患者144例,平均BMI值為（24.7±2.8）kg·m-2。2組患者年齡、性別、BMI和吸煙史等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。見表1。各項研究流程均符合《赫爾辛基宣言》相關要求,且所有參與研究的患者及家屬均簽署知情同意書,配合治療和隨訪,試驗在相關醫學機構準許下進行。

表1 研究對象的基線特征 （）Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 研究對象的基線特征 （）Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 （續） 研究對象的基線特征 （）Tab.1 （Continued）Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 （續） 研究對象的基線特征 （）Tab.1 （Continued）Baseline characteristics of the study subjects（）

注:*表示Fisher's確切概率法。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者參與研究前1周停服其他降壓藥物以及治療心絞痛的藥物,糖尿病患者可持續服用降糖藥物。玄寧組晨起口服馬來酸左旋氨氯地平分散片（規格:2.5 mg·片-1,石藥集團歐意藥業有限公司）,每次用藥2.5 mg,每日1次。絡活喜組晨起口服苯磺酸氨氯地平片（規格:5 mg·片-1,輝瑞制藥有限公司）,每次5.0 mg,每日1次。持續治療8周。當患者心絞痛發作時及時服用硝酸甘油（規格:0.5 mg·片-1）,每次0.5 mg。根據患者的血壓變化情況適當調整藥物劑量,必要時可加倍使用馬來酸左旋氨氯地平分散片與苯磺酸氨氯地平片。

1.2.2 指標檢測 晨起采集患者空腹靜脈血5 mL作為樣本,外周靜脈血抗凝后在4℃以3 500 r·min-1離心10 min。離心完成后提取上層清液進行下一步操作。用膽固醇氧化酶法（COD-PAP 法）測定總膽固醇（TC）水平,用二氯甲烷-硅酸-變色酸法（Van Handel-Caslson）檢測三酰甘油（TG）水平,用酶修飾法檢測高密度脂蛋白（HDL）水平,用密度梯度超速離心法檢測低密度脂蛋白（LDL）等指標水平,記錄治療后的各水平數據。

1.3 觀察指標

（1）收集2組患者的基線資料,例如年齡、性別、吸煙史、腦血管病、心房顫動、心力衰竭、高脂血癥和糖尿病等,并進行比較。（2）對比2組患者的降壓療效;對比2組患者治療后的血脂水平,包括TC、TG、HDL和LDL。（3）實時記錄2組患者每日的心絞痛發作次數以及癥狀發作時服用硝酸甘油的劑量,對比2組患者心絞痛癥狀改善效果。（4）對比2組患者的臨床治療結局事件,包括血壓控制、主要心血管不良事件（MACE）和不良反應,MACE 事件包括充血性心力衰竭、卒中、終末期腎病以及心肌梗死、發生死亡、非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死/不穩定型心絞痛、冠脈介入治療/冠脈搭橋術、新發的心房顫動和主動脈夾層動脈瘤/周圍動脈介入治療/動脈手術（發生其一即為發生MACE）等,不良反應包括腦血管病、心房顫動、心力衰竭、周圍血管病、高脂血癥、下肢水腫、面部潮紅、牙齦腫痛、頭暈、頭痛、疲勞、心悸、腹痛、惡心和嗜睡等。

1.4 療效評估方法

1.4.1 血壓達標定義 （1）一般高血壓患者血壓＜140/90 mm Hg,特殊高血壓患者＜150/90 mm Hg。（2）特殊患者人群為年齡≥65歲的老年人,有效指標血壓控制率定義:SBP 控制在150 mm Hg 以下且DBP控制在90 mm Hg以下。一般高血壓患者人群為年齡＜65 歲的人群,有效指標血壓控制率定義:SBP控制在140mmHg以下且DBP控制在90mmHg以下。高血壓療效評估[7]:DBP降低幅度超過10 mm Hg 并且恢復至正常范圍或者DBP 下降20 mm Hg即為顯效,DBP降低幅度低于10 mm Hg,但DBP恢復至正常水平或者DBP下降10～19 mmHg即為有效,DBP未出現明顯降低即為無效。

1.4.2 心絞痛改善效果評估[8]未出現心絞痛或者發作次數減少幅度超過80%,硝酸甘油用量降低幅度超過80%即為顯效,心絞痛發作次數以及硝酸甘油用量降低幅度均在50%～80%范圍內,即為有效,心絞痛發作次數以及硝酸甘油用量降低幅度低于50%即為無效。

1.5 統計學方法

用SPSS 23.0統計軟件包進行統計學分析。計數資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率計算法檢驗;計量資料用（）表示,組間比較正態分布采用t檢驗,非正態分布采用秩和檢驗,用多因素Logistic回歸模型分析玄寧對不良反應的影響,以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的降壓療效比較

2組患者治療后血壓均明顯低于治療前,玄寧組患者降壓效果明顯高于絡活喜組,治療后玄寧組患者血壓明顯低于絡活喜組,差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者的降壓療效比較 （）Tab.2 Comparison of the antihypertension efficacy between the 2 group patients（）

表2 2組患者的降壓療效比較 （）Tab.2 Comparison of the antihypertension efficacy between the 2 group patients（）

注:與治療前比較*P＜0.05。

2.2 2組患者治療后的血脂水平比較

2組患者治療后的TC、TG、HDL 和LDL 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組患者治療后的血脂水平比較 （）Tab.3 Comparison of the blood lipid levels between the 2 group patients after treatment（）

表3 2組患者治療后的血脂水平比較 （）Tab.3 Comparison of the blood lipid levels between the 2 group patients after treatment（）

2.3 2組患者心絞痛癥狀改善效果比較

玄寧組患者心絞痛改善效果明顯高于絡活喜組,硝酸甘油用量明顯低于絡活喜組,差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者心絞痛癥狀改善效果比較 （）Tab.4 Comparison of the improvement effect between the 2 group patients with angina pectoris（）

表4 2組患者心絞痛癥狀改善效果比較 （）Tab.4 Comparison of the improvement effect between the 2 group patients with angina pectoris（）

2.4 2組患者的臨床治療結局事件比較

玄寧組患者不良反應發生率明顯低于絡活喜組,差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 研究對象結局事件的比較Tab.5 Comparison of outcome events among subjects

2.5 玄寧對不良反應影響的多因素回歸分析

玄寧對不良反應影響的多因素Logistic回歸模型分析結果顯示,調整基線DBP、腦血管病、心房顫動、心力衰竭、周圍血管病、高脂血癥和糖尿病后,玄寧、基線DBP是可以降低不良反應發生率的保護因素,腦血管病是升高不良反應發生率的危險因素。見表6。

表6 玄寧對不良反應影響的多因素Logistic回歸分析Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of Xuanning on adverse reactions

3 討論

患心腦血管疾病的最重要危險因素之一就是高血壓[9]。研究表明,高血壓可顯著增加缺血性心臟病、腦卒中、腎衰竭及主動脈和外周動脈疾病等靶器官損害的發生風險,是致殘和致死的主要原因[10]。而高血壓病情進一步加重誘發的心絞痛同樣增加了患者臨床治療的難度。由局部缺血和缺氧引起的胸痛是主要癥狀表現,當心絞痛發作時,患者出現血壓升高、心率加快和心律不齊等癥狀,其中比較明顯的誘發因素較多,例如運動量過高、情緒激動、暴食和感冒,具有反復發作的臨床特點[11-12]。高血壓合并心絞痛臨床藥物治療方案必須在控制血壓的前提下防治AP。本研究結果顯示,應用玄寧與絡活喜的2組患者,其治療后的血壓以及心絞痛癥狀均得到明顯改善,并且玄寧組患者的降壓療效以及心絞痛癥狀改善效果明顯高于絡活喜組患者,硝酸甘油用量明顯低于絡活喜組,2組患者的血脂水平未出現明顯變化,組間差異不顯著。分析其作用機制為:治療高血壓的關鍵是松弛血管平滑肌,進而擴張冠狀動脈與外周小動脈,發揮降低血壓的效果[13-14]。氨氯地平為鈣離子拮抗劑,限制血管平滑肌細胞的鈣離子流入,擴張平滑肌,降低外周血管阻力,達到降低血壓的目的,另外通過抑制心肌細胞的鈣離子流入,舒張冠脈血管,改善患者的心絞痛癥狀,同時可以激活LDL 受體進而減少血脂,抑制膠原合成過程,起到抗動脈粥樣硬化的重要作用,降低心絞痛發作風險[15-16]。玄寧相比于絡活喜,其優勢在于可長時間發揮降壓作用,并且具有較高的穩定性,對人體的胰島素、血糖和血脂等指標水平造成明顯影響,因此具有較高的安全性,不會增加患者發生不良反應的風險[17]。

玄寧組患者的不良反應發生率明顯低于絡活喜組。主要原因是絡活喜含有左旋體以及右旋體2個含量相等的對應體,但只有左旋體可以對人體平滑肌細胞和心肌細胞的L 型鈣離子通道產生作用,發揮一定的降壓效果,左旋體產生的降壓效果約是右旋體的1 000倍,用2.5 mg的左旋體可獲得服用5 mg氨氯地平片的降壓效果,右旋氨氯地平不但對降壓無明顯作用,反而會增加不良反應的發生風險,去除右旋體可以在保證降壓效果的前提下降低不良反應,而馬來酸左旋氨氯地平在發揮良好的降壓以及改善心絞痛癥狀的基礎作用上降低了不良反應的發生風險[18-19]。

本研究對不良反應影響的多因素回歸模型分析結果顯示,馬來酸左旋氨氯地平分散片是舒張壓上升和腦血管病發生率降低的保護因素,其主要原因可能是該藥對晝夜血壓變化進行有效調控,減輕了長期處于高血壓狀態對心血管系統造成的負擔,降低了血壓水平異常對心臟和腎臟等重要器官造成的損傷。馬來酸左旋氨氯地平分散片具有極高的血管選擇性,并且生物活性較高,對腎血管、腦血管和冠狀動脈具有針對性,可發揮一定的利尿和抗粥樣硬化作用,進而大大降低了心肌耗氧量過大和冠脈粥樣硬化誘發心絞痛的風險,同時降低了血壓異常造成的腦血管損傷,間接程度上降低了腦血管損傷進一步加重引發腦血管疾病的風險。

總之,相比于絡活喜,玄寧在高血壓合并心絞痛患者臨床治療中可獲得更好的降壓效果,并且可有效地預防心絞痛發作,降低不良反應發生率,是長效、安全和方便的抗高血壓與抗心絞痛藥物,在高血壓合并心絞痛患者中具有極高的適用性,值得推廣使用。