中藥有效成分代謝與腸道菌群的相互影響研究進展

張祺嘉鈺,鄭華嬋,趙重博,宋藝君,楊 巧,孫 靜*

1.陜西中醫藥大學,咸陽 712046;2.陜西省中醫藥管理局中藥炮制學重點學科;咸陽 712046

腸道菌群是人體中一個復雜的微生態系統。在成人胃腸道中,平均有1 014個微生物被定植,細菌總數約為1 000[1]。腸道菌群是指在人類消化系統胃腸道中保持各種質量和數量相對平衡、相互依存、相互制約的微生物群落,腸道菌群的穩態對人體健康起著至關重要的作用[2-3]。研究表明[4],中藥及其有效成分的代謝對腸道菌群有一定的影響,這些成分在代謝后被腸道菌群吸收并發揮作用。本文針對一些中藥有效成分對腸道菌群影響的研究思路進行綜述及展望,為中藥的藥效作用機制提供更充分的理論依據。

1 中藥對腸道菌群的影響

1.1 滋補類中藥

滋補類中藥主要含有多糖,這些成分具有益生元的作用。進入腸道后,多糖可促進腸道益生菌的生長和繁殖,而益生菌產生的代謝產物能間接抑制有害細菌。中醫認為脾胃虛弱,陽氣不健,脾胃不能受納水谷、運化精微,水失健運,清濁相雜而產生泄瀉,沒有“腸道菌群失衡”的說法[5-6]。而中醫常用脾補法來調節胃腸功能。李平蘭等[7]通過體外實驗發現,五味子、狗脊和地黃等補益類中藥可明顯促進兩歧雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌生長。宋克玉等[8]研究表明,454.5μg·kg-1給 藥劑量的黨參能顯著提高腸道乳桿菌水平并降低大腸桿菌水平;而50.05μg·kg-1給藥劑量的茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平,表明這類中藥對腸道菌群有一定的調節作用。

1.2 清熱解毒類中藥

清熱解毒類中藥通常可以抑制病原微生物,尤其是腸道有害細菌的生長繁殖,如金銀花、黃連、連翹、穿心蓮和蒲公英等清熱中藥可調整腸道菌群,起到益生元的作用[9]。冉域辰等[10]研究發現,高濃度的金銀花水提取物能抑制大鼠體外雙歧桿菌和乳桿菌的生長。

1.3 其他類中藥

中藥山楂、神曲等可調節腸道菌群[11-12]。蔡子微等[13]通過實驗研究發現,神曲可調節脾虛小鼠的腸道菌群,促進受損腸組織的恢復。閆瑤等[14]采用中藥砂仁對抗生素誘導小鼠腸道菌群失調模型的小鼠進行灌胃,結果發現,抗生素可導致小鼠腸道菌群失調,而中藥砂仁對腸道菌群失調有明顯的恢復作用。

2 腸道菌群代謝對中藥有效成分的影響

2.1 腸道菌群可促進中藥成分的吸收

2.1.1 黃酮類的代謝 大黃和番瀉葉含有番石榴苷和蒽酮苷,番石榴苷和蒽酮苷本身是無泄瀉作用的,且口服后不易被小腸吸收。而真正的活性成分是番瀉葉苷元,它們是通過被雙歧桿菌分泌的稱為3-D-葡糖苷酶的酶水解番石榴苷產生的[11,15]。有學者研究發現,人參皂苷Rg1可以被人和大鼠的腸道細菌代謝,但在體內和體外通過不同的代謝途徑代謝,其代謝產物作為血液中的主要活性成分持續存在,并被認為構成了人體中有效的生物活性成分[16]。

2.1.2 甘草酸的代謝 研究表明[17-18],甘草具有鎮咳、祛痰、抗菌及抗病毒等作用。其主要成分是甘草酸,在腸道菌群的作用下,它分解成甘草次酸,被人體吸收并產生藥理活性。有實驗證實[19-20],人體腸道中的專性厭氧細菌可將甘草酸或其中間代謝產物之一的甘草甜素轉化為甘草次酸,分解甘草酸的酶是β-葡萄糖醛酸苷酶和β-羥甾脫氫酶。甘草酸在大鼠腸中被轉化為甘草次酸,然后通過肝和腸循環進入血液[21-22]。

2.1.3 芍藥苷的代謝 芍藥苷的有效成分具有多種作用,例如抗血小板凝集、抗炎、降低血液黏度、擴張血管和改善微循環等[23]。在普通和無菌大鼠的對照實驗中[24-25],口服芍藥苷后,對普通大鼠的體內實驗發現,芍藥苷很少在腸壁、肝和肺中代謝,生物利用度也很低,主要是由腸道代謝產物引起,被腸道菌群吸收,而芍藥苷含量在無菌大鼠體內并未降低。

2.2 腸道菌群對中藥成分的毒性減弱或增加

烏頭堿是藥用植物的主要毒性成分[26],能夠緩解疼痛,減輕炎癥并發揮抗腫瘤作用。烏頭堿可通過腸道菌群脫酰基和酯化過程代謝為毒性較小的代謝物,包括各種單酯、二酯和次烏頭堿。次烏頭堿產生類似烏頭堿的藥理作用,但毒性相對于烏頭堿低很多[27-28]。在腸道菌群代謝過程中,某些中藥成分的毒性可能增加,如苦杏仁苷。苦杏仁苷可廣泛用于治療哮喘、支氣管炎、肺氣腫和便秘,并在癌癥治療中用作替代藥物或佐劑[29]。然而,苦杏仁苷中毒的事件已有多篇報道[30]。CARTER JOHN H 等[31]通過大鼠實驗研究發現,靜脈內注射組和抗生素治療組,與口服灌胃給藥組相比,血漿中未發現明顯的毒性反應,并且僅檢測到最低的氰化物濃度。此外,苦杏仁苷通過靜脈內注射從給藥的大鼠中原樣排泄[32]。在胃內給藥后,苦杏仁苷首先被代謝為野黑櫻苷,再在去糖基化后轉化為扁桃腈（苯乙腈）,進一步分解為苯甲醛和普魯斯酸。苦杏仁苷釋放出的氰化物,可能引起毒性作用[33]。

2.3 確認中藥協同作用和相容性的合理性

四氫巴馬汀是一種異喹啉生物堿,被公認為是延胡索的活性成分,具有明顯的鎮痛作用[34]。臨床治療中常與其他藥物配伍使用。例如,它可以與白芷配伍產生協同鎮痛作用[35]。梁新麗等[36]探討了大鼠腸道菌群對四氫巴馬汀的代謝作用。實驗結果表明,在體外條件下,四氫巴馬汀易被大鼠腸道菌群降解,且隨著孵育時間的延長,孵育緩沖液中四氫巴馬汀的含量降低。香豆素和精油的代謝特征與延胡索生物堿的代謝特征相似。但香豆素減慢了四氫巴馬汀的代謝,這從腸道菌群代謝的角度證實了延胡索的協同相容性。

3 中藥對腸道菌群的調節

腸道菌群失調不但會影響人體的營養吸收,還會削弱腸道的屏障功能,降低抵抗力,進一步加重患者的病情,還可能導致惡性病原體的循環。口服中藥配方與胃腸道菌群相互作用并影響胃腸道菌群,從而影響宿主的健康[37]。中藥對調節腸道疾病的影響即中藥通過直接或間接作用對腸道菌群失調進行調節,這有助于保持腸道微生態系統的平衡。

3.1 單一草藥或單一提取物對腸道菌群組成的影響

CHANG C J等[38]對靈芝提取物添加到小鼠高脂飲食中的效果進行了研究,結果發現,該提取物不但降低了高脂蛋白誘導的菌絲/擬桿菌的比例以及產生內毒素的變形桿菌水平。另外,如果將治療小鼠的糞便移植到其他肥胖小鼠中,則有益的代謝作用與靈芝產生的代謝作用相同。GUO M Z等[39]研究發現,紅參和薏苡仁的提取物都可以促進益生菌如乳酸菌和雙歧桿菌的生長,并在體外抑制諸如大腸桿菌、葡萄球菌和沙門氏菌等病原體。王令儀等[40]通過研究麥冬多糖MDG-1對KKay糖尿病小鼠腸道菌群的影響發現,高劑量的MDG-1可顯著減少腸道大腸桿菌和鏈球菌的數量,同時促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖。

3.2 中藥配方對腸道菌群組成的影響

陳琛等[41]對黨參、茯苓、白術、白芍和陳皮組成的中藥配方對小鼠腸道菌群的調節作用進行研究發現,灌服后小鼠腸道菌群與灌服前比較,乳桿菌、雙歧桿菌數量明顯增加,腸球菌數量明顯減少。有學者使用鹽酸林可霉素誘導的腸道菌群失調小鼠模型,使益生菌乳桿菌和雙歧桿菌的數量顯著減少。采用改良補中益氣湯治療后,這些相同的益生菌的數量恢復到相對正常的水平[14,42]。由此可見,中藥活性組分群對腸道微生態的調理以及對腸道菌群數量和菌群種類具有重要影響。

4 展望

盡管目前國內外很多學者對中藥有效成分代謝和腸道菌群的相互影響進行研究,但文獻報道相對較少,且研究程度還有待進一步的深入,并未找到能夠全面評價中藥有效成分和腸道菌群相互影響的評價指標。中藥不同有效成分的腸道菌群代謝規律還需進一步研究。對于中藥有效成分腸道代謝處置的研究重點,腸道菌群對中藥其他類型的有效成分是否有影響以及其影響機制,中藥成分在經腸道處置后有效、無效以及毒效之間的轉化是如何實現的,菌群所分泌的哪些具體的酶參與到哪些具體的成分代謝中以及其作用規律等還有待進一步的深入研究。

中藥不同有效成分對腸道菌群的影響還需進一步研究。大多種類的中藥有效成分不但可以增加腸道益生菌,如乳酸菌和雙歧桿菌等的數量及種類,而且在維持人體微生態環境的動態平衡中起到了關鍵作用。但是,對于中藥活性成分如何作用于腸道菌群及其作用規律還有待進一步研究。

關于中藥有效成分與腸道菌群的相互影響的思考。互生和共生的腸道微生物及其宿主已經參與了數千年的共同進化過程。隨著這種微生態學與現代中醫之間相互作用研究方法的發展,人們越來越認識到腸道菌群與宿主相應的健康或疾病之間的密切關系。因此一些學者提出,腸道菌群可能是中藥對疾病的許多影響的潛在靶標。轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和宏基因組學等[43]各種組學技術的快速發展為研究人員研究中藥有效成分與腸道菌群的相互作用提供了極大的便利,這些方法可以提供有價值的線索,以期讓我們更進一步探討多成分、多目標和多層次的作用機制。深入研究中藥與腸道細菌的相互作用將有助于我們理解口服中藥后的代謝、吸收和毒性作用,并有助于闡明中藥機制的功能物質基礎。這些研究還可以指導以腸道菌群為導向的個性化藥物制劑的開發和合理設計的臨床藥物組合,從而為現代中醫研究和新藥開發提供新的研究思路和方法。