關聯分析和聚類分析中藥治療結核患者胃腸道不良反應的用藥規律

張 歡,杜 鵑,馬麗華,丁巧燕,周 銘

武漢市肺科醫院,武漢 430000

抗結核治療療程長,藥物不良反應多。胃腸道不良反應通常在抗結核后2～4周出現。表現為腹痛、腹瀉、食欲不振、惡心、嘔吐、氣短等。嚴重的胃腸道反應導致患者不能耐受而中斷或放棄治療[1-2]。中藥能緩解抗結核藥物的不良反應,尤其是在胃腸道不良反應方面作用明顯。本院在常規抗結核藥物治療的基礎上,合并使用中藥湯劑,避免嚴重胃腸道不良反應的發生。本研究梳理了臨床中藥使用數據,將其中的中藥使用頻次、功效類別采用關聯規則分析及系統聚類分析[3-5],總結臨床用藥特點及規律。為中醫藥防治結核病提供依據。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照《中國結核病預防控制工作技術規范（2020年版）》[6]及《結核病分類標準（中華人民共和國衛生行業標準）》[7]的診斷標準,診斷為結核病的患者。

1.2 納入標準及排除標準

將在我院治療期間使用中藥湯劑治療胃腸道不良應并且好轉的患者資料全部納入研究。

1.3 治療方法

患者使用常規抗結核治療,抗結核治療方案為4 HR/2 HRZS（4個月異煙肼+利福平,2個月異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+鏈霉素）,每日早晨空腹頓服抗結核藥物。湯劑每日1劑,水煎煮450 mL,早中晚3次飯后溫服,連服5～7 d。

1.4 資料來源

通過醫院HIS系統收集2020年7月1日～2020年12 月31 日住院結核病患者的中藥飲片處方,收集內容包括患者的姓名、年齡、性別及中藥湯劑中每味中藥飲片的名稱。

1.5 統計學方法

將處方導入Microsoft office Excel表,中藥名稱采用《中華人民共和國藥典（2020年版）》（以下簡稱《中國藥典》）一部[8],中藥類別參照《臨床中藥學》[9]進行統計和分析。采用SPSS 25.0軟件對所用中藥的品種數、使用頻率等進行排序,進行聚類分析。采用IBM SPPSS Modeler 18對用藥進行關聯規則分析,分析治療抗結核藥物胃腸道不良反應的中藥配伍規律,關聯規則相關性用置信度、支持度等表示。

2 結果

2.1 一般資料

納入符合標準的患者共90例,其中男58例,女42例,年齡為20～82歲,平均（57.99±14.59） 歲。

2.2 用藥頻次

本次共收集處方119首,涉及中藥237味,使用頻次前20位的中藥飲片情況見表1,使用頻率最高的中藥飲片為紅芪（86次）,其次為法半夏（66次）、茯苓（64次）。使用量前20位的中藥飲片情況見表2,使用量最高的中藥飲片為紅芪（7 364 g）,其次為建曲（6 285 g）、當歸（5 735 g）。

2.3 中藥功效分類統計

根據《臨床中藥學》[9]對使用頻率前100名的中藥進行功效分類,共有14類,見表3。其中使用最多的是補虛藥（23種）,其中補氣藥12種、補陰藥7種、補陽藥3種、補血藥1種。其次是清熱藥（22種）,其中清熱解毒藥13種、清熱涼血藥4種、清熱瀉火藥2種、清熱燥濕藥2種、清虛熱藥1種。見表4。

表3 中藥飲片功效分類Tab.3 Efficacy classification of traditional Chinese medicine

表4 補虛藥與清熱藥功效分類Tab.4 Efficacy classification of traditional Chinese medicine in tonic deficiency and clearing heat

2.4 中藥關聯規則分析

支持度表示前項出現的概率,支持度越大說明前項出現越頻繁。置信度表示前項出現時后項出現的概率,置信度越大說明后項出現的概率越大[10-11]。規則支持度表示前項和后項同時出現的概率。運用IBM SPPSS Modeler 18軟件Apriori算法對出現頻次大于30次的中藥進行關聯分析。設定最小支持度為30%,最小置信度為50%。關聯規則為“前項→后項”,產生1 769條關聯規則。中藥飲片之間網格化關聯圖見圖1。

圖1 高頻中藥飲片間網格化關聯圖Fig.1 Grid correlation diagram among high-frequency traditional Chinese medicines decoction pieces

按照規則支持度高低排序,列舉排名前10位的關聯規則。2味中藥之間主要關聯分析見表5;3味中藥之間主要關聯分析見表6;4味中藥之間主要關聯分析見表7。

表5 2味中藥之間主要關聯分析Tab.5 Main correlation analysis between 2 Chinese medicines

表6 3味中藥之間主要關聯分析Tab.6 Main correlation analysis of 3 Chinese medicines

表7 4味中藥之間主要關聯分析Tab.7 Main correlation analysis of 4 Chinese medicines

關聯圖中顏色越深說明2種中藥飲片間關系越密切,且同時出現的可能性越大。由圖1可知,紅芪-法半夏、紅芪-炙甘草、紅芪-炒白芍、法半夏-化橘紅、炒雞內金-建曲、焦山楂-建曲、化橘紅-紅芪和黨參-紅芪等藥對關系密切。

由表4可知,紅芪-法半夏、紅芪-炙甘草和紅芪-炒白芍藥對同時出現可能性較高。規則支持度均在46.61%以上。

由表6可知,炒雞內金-建曲-紅芪、砂仁-木香-紅芪和化橘紅-法半夏-紅芪組同時出現的概率較高,規則支持度在37.29%以上。

由表7可知,砂仁-焦山楂-建曲-木香、砂仁-焦山楂-紅芪-木香和砂仁-木香-建曲-紅芪藥組同時出現概率較高,規則關聯度在33.90%以上。

2.5 中藥聚類分析

對使用頻次超過30 次的中藥進行系統聚類分析,根據聚類分析樹狀圖,當類間距為5 時,可形成5個聚類方。第一類:百合、姜厚樸、關黃柏、茯神;第二類:醋北柴胡、陳皮、牡丹皮、甘草和山藥;第三類:生地黃、熟地黃、大棗、砂仁、黃芩和焦山楂;第四類:麩炒白術、建曲、醋五味子、黨參、木香、化橘紅和炒雞內金;第五類:炒白芍、當歸、炙甘草、茯苓和法半夏。見圖2。

圖2 聚類分析樹狀圖Fig.2 Cluster analysis dendrogram

3 討論

中醫認為結核患者素體脾胃虛弱,輕者飲（藥）食犯胃,脾運失司,宿食停滯,阻礙中焦,胃失和降,治則應健胃消食[12];中等程度患者為脾胃虛弱,損耗日久,導致氣陰兩虛,治則應補脾益氣,養陰生津[13];重度不適患者為濕熱毒邪,侵犯中焦,治則應清熱解毒[14]。

本研究結果顯示,我院結核患者胃腸道不良反應的中醫證型以氣陰兩虛、濕毒熱邪侵犯中焦為主,用藥以益氣養陰、清熱解毒為主。分析單味飲片用藥頻次可知,紅芪最高,其后依次為法半夏、茯苓、炙甘草、炒白芍;分析單味飲片用量可知,紅芪最高,其后依次為建曲、當歸、茯苓、炒雞內金。紅芪具有補氣升陽,固表止汗、利水消腫、生津養血、托毒排膿功能;法半夏燥濕化痰;茯苓利水滲濕、健脾;炙甘草補脾和胃、益氣復脈;炒白芍斂陰止汗、柔肝止痛;當歸補血活血;建曲、炒雞內金健胃消食和中。以上中藥的功效主治基本與結合患者胃腸道不良反應的病因病機相符。

關聯規則分析顯示,2味飲片關聯支持度較高的幾乎均與紅芪相關,紅芪配伍法半夏取補氣燥濕化痰之意;紅芪配伍炙甘草增強補脾益氣之功;紅芪配伍炒白芍取補氣斂陰止痛之意。3味飲片配伍中炒雞內金-建曲-紅芪取補氣健脾消食之意;砂仁-木香-紅芪配伍取行氣止痛、化濕健脾之意;化橘紅-法半夏-紅芪取補氣健脾、祛濕化痰之意。4味飲片配伍中砂仁-焦山楂-建曲-木香取化濕解表、健脾消食之意;砂仁-焦山楂-紅芪-木香取補氣健脾、行氣止痛之意;砂仁-木香-建曲-紅芪取補氣解表、化濕健脾之意。

聚類分析結果顯示,聚類處方涵蓋了參苓白術散、香砂六君子、小柴胡湯、越鞠保和丸、保和丸及四君子湯等中醫經典名方。以參苓白術散為例,該方出自《太平惠民和劑局方》[15],組方特點為培土生金,通過補益脾氣而補益肺氣。臨床研究發現,參苓白術散加減可有效減輕抗結核藥物所致的胃腸道不良反應,減輕肺結核患者的痛苦,完成化療療程[16-17]?，F代藥理研究表明,參苓白術散可調節淋巴結腸道吸收功能和改善適應性免疫狀態[18],同時,可通過細胞外調節蛋白激酶/P38絲裂原活化蛋白激酶（ERK/P38 MAPK）通路調節炎癥因子和腸道菌群,進一步改善胃腸功能和改善炎癥免疫反應[19-20]。

本研究用統計學分析方法,挖掘中醫藥治療結核患者胃腸道不良反應的臨床處方數據,發現了一些中藥配伍規律及組方規律,可為臨床治療抗結核藥物引起的胃腸道不良反應提供參考,為抗結核中藥制劑研發提供思路。