達格列凈聯合依帕司他對2型糖尿病周圍神經病變的效果

黃莉娜,鐘紹金,盧金蓮

中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院藥學部,海口 570208

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病患者較為常見的并發癥之一[1]。長時間高血糖狀態會導致患者血管病變以及神經病變,這也是導致DPN 發生的重要原因[2]。既往研究表明[3],血清脂氧素A4（LXA4）、內臟脂肪素（Visfatin）可以促進DPN 的發生。Visfatin能抑制一氧化氮合酶,從而減少血漿一氧化氮,引起血管內皮功能紊亂,使得營養神經血管發生病變,進而引起神經缺血缺氧。低水平LXA4可能參與了糖尿病微血管病變的發生,達格列凈是新型鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑,可以作用于腎臟鈉葡萄糖協同轉運蛋白2,減少葡萄糖重吸收,能有效降低血糖。依帕司他治療DPN 效果良好,針對不同程度DPN,能有效改善臨床癥狀以及神經傳導速度[4-5]。本研究旨在探究達格列凈聯合依帕司他對2型糖尿病周圍神經病變患者血清LXA4及Visfatin水平的影響,為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取我院收治的2型糖尿病周圍神經病變患者共96例,采用數字表法分為對照組和研究組,每組48例。對照組使用二甲雙胍聯合依帕司他治療,研究組接受達格列凈聯合依帕司他治療。研究組患者年齡為48～78歲,病程為1～7年;對照組患者年齡為45～78歲,病程為1～8年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性,見表1。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書,該方案通過醫院倫理委員會的批準。

表1 2組患者一般資料比較 （n=48,）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （n=48,）

表1 2組患者一般資料比較 （n=48,）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （n=48,）

1.2 納入標準與排除標準

納入標準:①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中2型糖尿病診斷標準[6];②雙下肢或者四肢存在周圍神經病變癥狀;③臨床癥狀表現為跟腱反應減弱、膝腱反應減弱,存在觸壓式灼燒感、疼痛感等;④肌電圖顯示神經傳導速度明顯減緩。排除標準:①1型糖尿病;②特殊類型糖尿病;②其他原因導致的周圍神經病變、原發性神經功能障礙;④存在嚴重肝腎功能不全;③30 d內使用過二甲雙胍、依帕司他、達格列凈治療;④依從性差者。

1.3 治療方法

對照組使用二甲雙胍聯合依帕司他治療,口服二甲雙孤片（中美上海施貴寶之藥有限公司,規格:0.5 g）,每日3次,每次0.5 g。口服依帕司他（揚子江藥業集團,規格:50 mg）,每日3次,每次50 mg,連續服用12周。

研究組接受達格列凈聯合依帕司他治療,依帕司他用量同對照組,口服達格列凈（阿斯利康制藥有限公司,規格:5 mg）,每日1次,每次5 mg,連續服用12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效評價 治愈:血糖水平恢復正常,空腹血糖（FPG）為3.6～6.2 mmol·L-1,2 h 血糖（2 hPG）＜7.25 mmol·L-1,周圍神經感覺正常,感覺神經傳導速度（SNCV）和運動神經傳導速度（MNCV）水平增加2 m·s-1以上;顯效:血糖水平較治療前明顯改善,周圍神經病變癥狀消失,MNCV、SNCV 水平增加1 m·s-1以上;有效:血糖水平較治療前改善,周圍神經病變癥狀基本消失,MNCV、SNCV 水平增加＜1 m·s-1以上;無效:血糖水平較治療前未改善,周圍神經病變癥狀無變化,MNCV、SNCV 水平較治療前無變化。臨床治療總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.4.2 神經傳導速度監測 使用NDI-092型肌電圖儀（上海海神醫療電子儀器有限公司）檢測患者的正中神經、腓總神經的MNCV 以及正中神經、腓總神經的SNCV。

1.4.3 血糖水平以及糖化血紅蛋白檢測 分別于治療前及治療后,讓患者禁食8 h后抽取空腹靜脈血,檢測患者的FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白（Hb A1c）。采用HLC-723G8型糖化血紅蛋白分析儀[希森美康醫用電子（上海）有限公司]檢測Hb A1c,采用C8000全自動生化分析儀（美國雅培公司）檢測患者的FPG、2 h PG,嚴格按照說明書的標準進行操作。

1.4.4 氧化應激指標、血清LXA4及Visfatin水平檢測 分別于治療前及治療后,于清晨空腹狀態下抽取患者靜脈血,用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝處理后,以3 000 r·min-1離心10 min,取上層血清凍存于-80℃待測。采用Thermo Fisher MK3酶標儀（美國塞默飛公司）以酶聯免疫吸附（ELISA）法進行檢測,檢測患者血清中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及環氧合酶-2（COX-2）、LXA4及Visfatin水平。試劑盒均購自美國R&D 公司,嚴格按照說明書的標準進行操作,控制批內差異＜10%,批間差異＜15%。

1.4.5 比較2組患者的不良反應 觀察并記錄2組患者治療期間的不良反應發生狀況。

1.5 統計學方法

所有數據均采用SPSS 20.0軟件分析。其中計量資料以（）表示,采用t檢驗;計數資料用例數（%）表示,采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗,用U 表示,均以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的臨床療效比較

研究組治療有效率為95.84%,顯著高于對照組的79.17%（χ2=6.096,P＜0.05）。見表2。

表2 2組臨床有效率比較 （n=48）Tab.2 Comparison of clinical effect between the 2 groups（n=48）

2.2 2組患者MNCV 和SNCV 水平比較

治療前,2組患者的正中神經、腓總神經MNCV以及正中神經、腓總神經SNCV 比較差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2組患者的正中神經、腓總神經MNCV 以及正中神經、腓總神經SNCV 均顯著增加（P＜0.05）,且研究組正中神經、腓總神經MNCV 以及正中神經、腓總神經SNCV 水平高于對照組（P＜0.05）。見表3和表4。

表3 2組患者正中神經、腓總神經MNCV比較 （n=48,）Tab.3 Comparison of MNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表3 2組患者正中神經、腓總神經MNCV比較 （n=48,）Tab.3 Comparison of MNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表4 2組患者正中神經、腓總神經SNCV比較 （n=48,）Tab.4 Comparison of SNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表4 2組患者正中神經、腓總神經SNCV比較 （n=48,）Tab.4 Comparison of SNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

2.3 2組患者MDA、SOD 和COX-2水平比較

治療前,2組患者的MDA、SOD 和COX-2水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2組患者的MDA 和COX-2水平顯著下降,SOD水平顯著提升（P＜0.05）,且研究組患者的MDA 和COX-2水平低于對照組,SOD水平高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組患者MDA、SOD和COX-2水平比較 （n=48,）Tab.5 Tab.5 Comparison of the serum levels of MDA,SOD and COX-2 between the 2 groups（n=48,）

表5 2組患者MDA、SOD和COX-2水平比較 （n=48,）Tab.5 Tab.5 Comparison of the serum levels of MDA,SOD and COX-2 between the 2 groups（n=48,）

2.4 FPG、2 h PG、Hb A1c水平比較

治療前,2組患者FPG、2 hPG、Hb A1c水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2 組患者FPG、2 h PG、Hb A1c水平顯著下降（P＜0.05）,且研究 組FPG、2 hPG、Hb A1c水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 （n=48,）Tab.6 Comparison of the serum levels of FPG,2 hPG and Hb A1c between the 2 groups（n=48,）

表6 2組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 （n=48,）Tab.6 Comparison of the serum levels of FPG,2 hPG and Hb A1c between the 2 groups（n=48,）

2.5 2組患者LXA4及Visfatin水平比較

治療前,2組患者血清LXA4及Visfatin水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2組患者血清LXA4水平提升,Visfatin水平顯著下降（P＜0.05）,且研究組患者血清LXA4水平高于對照組,Visfatin水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 2組患者的血清LXA4及Visfatin比較 （）Tab.7 Comparison of serum LXA4 and Visfatin before and after treatment between the 2 groups（）

表7 2組患者的血清LXA4及Visfatin比較 （）Tab.7 Comparison of serum LXA4 and Visfatin before and after treatment between the 2 groups（）

2.6 不良反應

對照組患者出現肌酐異常1例、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）異常1例,不良反應發生率為4.17%;研究組出現肌酐異常1例,不良反應發生率為2.08%。2組患者在治療期間均未出現嚴重的不良反應。停藥后均得到明顯緩解,組間比較差異無統計學意義（χ2=0.344,P=0.557）。

3 討論

糖尿病是臨床上較常見的內分泌代謝性疾病,根據2011年國際糖尿病聯盟報告顯示[7],全球糖尿病患者人數高達3.66億,其中約有2.8億糖尿病患者屬于高危人群,而2型糖尿病占90%～95%,糖尿病周圍神經病變是最為常見的慢性并發癥之一。KHAN N 等[8]研究指出,超過11%的糖尿病患者在確診時,伴有周圍神經病變。DPN 在1型糖尿病以及2型糖尿病患者中均可發生,發生率高達60%～90%。目前臨床上尚不明確DPN 的發生機制,認為可能與體內長期高血糖黏貼、代謝紊亂、氧化應激狀態持續等有關,其臨床表現形式多種多樣,尚無特異性治療方法,也是影響患者生活質量的重要原因[9]。目前2型糖尿病周圍神經病變多選擇降糖藥物聯合依帕司他治療,2種藥物聯合使用不僅能有效降低血糖,還能改善DPN,且藥物不良反應較少,治療效果較好[10]。

二甲雙胍是治療肥胖型2型糖尿病的首選藥物,能有效減少肝糖原的產生,抑制葡萄糖的糖異生,降低空腹血糖,還能有效提升胰島素敏感性,延緩小腸對葡萄糖的吸收。但二甲雙胍在服用時極易出現胃腸道不良反應,導致整體療效欠佳[11]。2型DPN 患者的臨床癥狀表現為手足末端疼痛、麻木、發涼以及感覺異常,依帕司他是醛糖還原酶抑制劑,用于DPN的臨床治療,對醛糖還原酶具有選擇性的抑制作用,能有效抑制患者紅細胞中山梨醇的積累,改善神經功能障礙以及自覺癥狀[12]。達格列凈是新型降糖藥,屬于鈉-葡萄糖共轉運體抑制劑,通過抑制鈉-葡萄糖轉運體,能促進腎臟內葡萄糖、鈉等物質排出,改善代謝紊亂,進而抑制葡萄糖與鈉的重吸收;達格列凈通過該方式能抑制體內大部分葡萄糖,促進尿液中葡萄糖的排泄,能不同程度地降低FPG、餐后血糖、Hb A1c[13]。

目前,有大量臨床研究證實了達格列凈、依帕司他用于治療2型DPN 的療效[14-15]。結合本次研究結果,達格列凈聯合依帕司他與二甲雙胍聯合依帕司他的療效進行對比,研究組治療有效率為95.84%,顯著高于對照組的79.17%,治療后2 組患者的FPG、2 hPG、HbA1c水平顯著下降（P＜0.05）,且研究組的FPG、2 h PG、Hb A1c水平顯著低于對照組。治療后,2組患者的正中神經、腓總神經MNCV 以及正中神經、腓總神經SNCV 均顯著增加,且研究組正中神經、腓總神經MNCV 以及正中神經、腓總神經SNCV水平高于對照組。依帕司他目前是我國批準上市的唯一醛糖還原酶抑制劑,其針對1型以及2型DPN,均可有效地改善不同程度周圍神經病變,改善神經傳導速度;依帕司他主要通過抑制糖尿病患者的視網膜、紅細胞以及坐骨神經中山梨醇的累積,進而提升自主神經機能以及MNCV,改善周圍神經病變[16]。治療后,2 組患者的MDA 以及COX-2 水平顯著下降,SOD 水平顯著提升,且研究組患者的MDA 以及COX-2水平低于對照組,SOD 水平高于對照組。氧化應激促進了DPN 發展,MDA 作為一種脂質過氧化物,能反映體內的過氧化水平,SOD 可以反映機體對自由基的清除能力,兩者均可反映體內氧化應激損傷水平,結合研究結果,達格列凈聯合依帕司他治療可有效降低MDA 水平,提升SOD 水平,下調COX-2的表達,進而改善2型DPN 患者體內氧化損傷水平。與趙丹等[17]的研究結果相似,均證實達格列凈聯合依帕司他治療2型DPN 的有效性。

Visfatin最早于2005 年被發現,是一個由473個氨基酸序列組成的細胞因子,主要表達于心、肝、脾、內臟脂肪、肺組織等,預示著Visfatin 的多功能性[18]。目前已有研究指出[19-20],Visfatin參與了體內的糖脂代謝,具有胰島素樣降糖作用;Visfatin參與了尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的生物合成,促進新生毛細血管的形成、血管平滑肌的成熟,Visfatin能上調內皮細胞黏附分子的表達,導致血管內皮功能紊亂,引起血管病變。研究證實[21],LXA4 參與了糖尿病微血管病變,DPN 患者體內LXA4水平降低,會導致周圍神經傳導速度減慢,認為LXA4可能是內源性糖尿病拮抗因子,參與糖代謝異常導致DPN 的發生。治療前,2組患者血清LXA4及Visfatin水平比較差異無統計學意義;治療后,2組患者血清LXA4水平提升,Visfatin水平顯著下降,且研究組血清LXA4水平高于對照組,Visfatin水平顯著低于對照組。隨著疾病的發展,Visfatin可通過多種方式影響血管功能,導致神經軸突變性壞死、神經缺血缺氧,導致大血管受損,最終導致并加重DPN 的發生發展。不少研究也證實,Visfatin促進了2型DPN的發生[22]。LXA4因子的氧化應激作用于糖氧剝奪/再灌注損傷的星形膠質細胞,可增加血紅素氧合酶1（HO-1）的表達,而HO-1可改善DPN,抑制神經元凋亡,從而改善周圍神經病變[23]。達格列凈聯合依帕司他能降低Visfatin水平,提升LXA4水平,也證實了其聯合應用治療2型DPN 的有效性。

綜上所述,2型DPN 患者采用達格列凈聯合依帕司他治療,能有效控制血糖水平,改善周圍神經病變臨床癥狀,降低氧化損傷,改善臨床療效,血清LXA4水平顯著升高,而Visfatin水平顯著降低,且研究組更顯著,安全性較好。受樣本量限制,本研究結果有待擴大化的中心試驗證實。