奧馬珠單抗聯合布地奈德治療重度支氣管哮喘患兒的效果

張小寧,張向峰,張志英

鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院,呼吸科,鄭州 450003

支氣管哮喘是臨床常見的呼吸系統慢性疾病,具有氣道炎癥、氣道高反應性兩大特征,發病機制較復雜[1]。臨床采用吸入性糖皮質激素改善重度支氣管哮喘患兒臨床癥狀,但長時間使用會產生較多不良反應[2-3]。奧馬珠單抗是用于哮喘治療的首個靶向藥物,是一種重組人源化抗免疫球蛋白E（IgE）單克隆抗體,主要結合游離的IgE,抑制Ig E 結合炎癥細胞中的FcεRI等受體,促使輔助性T 細胞2（Th2）型免疫反應下降[4-5]。目前奧馬珠單抗聯合布地奈德霧化吸入治療支氣管哮喘患兒國內鮮有報道,因此本研究重點探究其對重度支氣管哮喘患兒肺功能及外周血嗜酸性粒細胞（EOS）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院診治的重度支氣管哮喘患兒114 例。納入標準:（1）符合兒童支氣管哮喘診斷標準[6],重度哮喘為接受第四級或第五級治療才能控制哮喘,或不能完全控制;（2）患兒年齡為12～17歲;（3）患兒經過敏原檢測IgE呈陽性;（4）患兒經糖皮質激素霧化吸入治療超過3個月及以上;（5）使用奧馬珠單抗前血清IgE為75～1 500 IU·mL-1,（6）患兒家屬簽署知情同意書。排除標準:（1）患兒患有心、肝、腎等嚴重損傷;（2）患兒存在其他單克隆抗體治療史;（3）患兒對奧馬珠單抗存在禁忌證。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組:55例,男36例,女19例,年齡為12～17歲,平均（14.23±1.22） 歲,病程為1～3年,平均（1.87±0.57） 年,血清總IgE為（433.94±109.32）IU·mL-1,體質量為（32.10±4.74）kg;對照組:59例,男39例,女20例,年齡為12～17歲,平均（14.45±1.27） 歲,病程為1～3年,平均（1.93±0.48） 年,血清總IgE為（430.78±107.94）IU·mL-1,體質量為（31.70±4.55）kg。2組患兒性別、年齡、病程比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患兒給予由澳大利亞阿斯利康生產的布地奈德混懸液（規格:2 mL∶1 mg）,吸入給藥,每次1 mg,每日2次,早晚各1次,治療6個月。觀察組在對照組治療的基礎上聯合奧馬珠單抗聯合治療,給予患兒由Novartis Pharma Stein AG 生產的奧馬珠單抗（規格:150 mg）,給藥劑量與頻率按照患兒治療前基線IgE水平和體質量決定,皮下注射,2周給藥1次,每次150 mg。首次皮下注射需在醫院觀察2 h,后面注射需在醫院觀察30 min。16周后,觀察患兒的總體改善情況,明顯改善繼續用藥,反之停止用藥。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效:參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[6]進行評估,顯效:患兒臨床癥狀、肺功能基本改善或消失;有效:患兒上述情況有所緩解;無效:患兒無變化,或加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。（2）肺功能評估:治療前后早上用AS-507型肺功能檢測儀（上海伊沐醫療器械有限公司）檢測第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力呼氣肺活量（FVC）,計算FEV1/FVC。（3）EOS和IgE檢測:治療前后抽取患兒空腹靜脈血2 mL,送至檢驗科分層,取血清置入微量離心管中。用RT-7200X 型全自動血液分析儀（武漢科爾達醫療科技有限公司）檢測EOS;根據磁微粒化學發光免疫分析法,用BIOBASE2000型全自動酶免分析儀（章丘舜澤生物工程有限公司）檢測Ig E 水平。（4）免疫功能評估:治療前后,抽取患兒清晨空腹靜脈血2 mL離心,取血清。采用MACSQuant 10型流式細胞儀（德國美天旎生物技術公司）檢測Th2和輔助性T 細胞17（Th17）,均嚴格按照試劑盒（德國美天旎生物技術公司）說明書進行操作。（5）哮喘控制評分、哮喘生活質量評分:治療前后由2名護士在不知道具體分組的情況下采用哮喘控制評分評估哮喘控制情況,包括活動受限、心理情緒、哮喘癥狀等,總分為0～25分,得分越高表示哮喘控制情況越佳;哮喘生活質量評分包括活動受限,哮喘癥狀,對刺激原反應、心理情緒、自我健康的關心,共35項,總分為245分,得分越高,表示哮喘生活質量越好。（6）記錄2組不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

所有數據用SPSS22.0進行統計分析。肺功能、EOS、Ig E、T 細胞、哮喘控制評分、哮喘生活質量評分以（）表示,組間比較采用t檢驗;臨床療效和不良反應以百分比表示,比較采用χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組治療后總有效率高于對照組（94.55%vs.81.36%）,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups

2.2 2組肺功能指標比較

治療前2組FEV1、FVC、FEV1/FVC比較,差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于治療前（P＜0.05）,且觀察組FEV1、FVC、FEV1/FVC 均高于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組肺功能指標比較 （）Tab.2 Comparison of lung function indexes between the 2 groups （）

表2 2組肺功能指標比較 （）Tab.2 Comparison of lung function indexes between the 2 groups （）

注:與組內治療前比較,a P＜0.05。

2.3 2組EOS、IgE比較

治療前2組EOS和IgE 比較,差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2組EOS和IgE 均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組EOS和IgE 均低于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組EOS和IgE比較 （）Tab.3 Comparison of EOS and IgE between the 2 groups（）

表3 2組EOS和IgE比較 （）Tab.3 Comparison of EOS and IgE between the 2 groups（）

注:與組內治療前比較,a P＜0.05。

2.4 2組Th2和Th17比較

治療前2組Th2和Th17比較,差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2組Th2和Th17均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組Th2 和Th17 均低于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組Th2和Th17比較 （）Tab.4 Comparison of Th2 and Th17 between the 2 groups（）

表4 2組Th2和Th17比較 （）Tab.4 Comparison of Th2 and Th17 between the 2 groups（）

注:與組內治療前比較,a P＜0.05。

2.5 2組哮喘控制評分、哮喘生活質量評分比較

治療前2組哮喘控制評分和哮喘生活質量評分比較,差異無統計學意義（P＞0.05）;治療后,2 組哮喘控制評分和哮喘生活質量評分均高于治療前（P＜0.05）,且觀察組哮喘控制評分和哮喘生活質量評分均高于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組哮喘控制評分、哮喘生活質量評分比較 （）Tab.5 Comparison of scores of asthma control and asthma quality of life between the 2 groups（）

表5 2組哮喘控制評分、哮喘生活質量評分比較 （）Tab.5 Comparison of scores of asthma control and asthma quality of life between the 2 groups（）

注:與組內治療前比較,a P＜0.05。

2.6 2組不良反應比較

2組均有惡心嘔吐、乏力、嗜睡和雙下肢水腫發生,均可自行消失,2組不良反應總發生率比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,見表6。

表6 2組不良反應比較Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

臨床治療支氣管哮喘主要以改善臨床癥狀為主,包括糖皮質激素、白三烯抑制劑、抗膽堿藥及β2 受體激動劑等,但對于部分重度支氣管哮喘患兒來說,臨床癥狀改善與哮喘控制效果均一般[7-8]。IgE 在支氣管哮喘以及作為過敏反應媒介中發揮著重要作用,抗IgE單抗的使用證實了這一說法,奧馬珠單抗主要用于確診IgE為媒介的哮喘患者,能改善哮喘癥狀及減少口服激素量[9]。21世紀初,國外將奧馬珠單抗用于重度變應性哮喘患者取得了較好的效果,為哮喘生物靶向治療奠定了基礎。

近年來,對于重度支氣管哮喘患兒,臨床主要采用對癥治療,包括平喘、抗感染、糖皮質激素等,其中糖皮質激素具有較好的抗炎作用,但長時間使用會導致不良反應發生率升高[10-12]。奧馬珠單抗主要用于糖皮質激素霧化吸入等治療后,能有效控制哮喘發作及有關過敏癥狀,還能降低糖皮質激素使用量[13]。有研究表明,奧馬珠單抗治療難治性支氣管哮喘取得了一定成果,可減少支氣管哮喘急性發作次數及糖皮質激素使用量等[14]。本研究結果表明,觀察組治療后總有效率高于對照組。提示奧馬珠單抗聯合糖皮質激素霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒效果較好,可改善支氣管痙攣,抑制血管通透性,直接作用于支氣管,與上述研究結果一致。重癥支氣管哮喘患兒在治療中不僅要控制臨床癥狀,還要確保肺功能正常運行。FEV1、FVC、和FEV1/FVC 是臨床公認的用于評估阻塞性通氣功能障礙的評估指標。有研究表明,將奧馬珠單抗應用于中、重度支氣管哮喘Ⅲ期患者中,可明顯控制肺功能并升高FEV1水平[15]。本研究結果顯示,觀察組治療后FEV1、FVC 和FEV1/FVC均高于對照組。說明奧馬珠單抗聯合布地奈德霧化吸入可保護重度支氣管哮喘患兒的肺功能,其中糖皮質激素可改善氣道高反應,降低呼吸道炎癥,而奧馬珠單抗可減少糖皮質激素使用量,減輕哮喘癥狀,兩者發揮協同作用,進而保護肺功能。輔助性T 細胞釋放白細胞介素-13（IL-13）,嗜酸性粒細胞及肥大細胞也具有該作用,IL-13 參與氣道炎癥反應與氣道重塑;氣道炎癥可表現IL-13激活嗜酸性粒細胞,縮短細胞死亡時間,激發IgE 抗體分泌和釋放[16]。Th2細胞因子中IL-13 介導組織纖維化,IgE 水平與IL-13水平呈正相關,且不受年齡限制[17]。結果顯示,觀察組EOS和IgE低于對照組,說明奧馬珠單抗聯合布地奈德霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒可減輕炎癥反應。有研究表明,Th2細胞可調控白細胞介素-4（IL-4）分泌,IL-4可對B細胞調控產生具有特異性的Ig E,同時IL-4、Ig E也會影響輔助性T 細胞0（Th0）發展成Th2[18]。相關研究表明,Th17細胞與其細胞因子白細胞介素-17（IL-17）可激活支氣管上皮細胞、纖維母細胞及平滑肌細胞,增加白細胞介素-6（IL-6）、粒細胞集落刺激因子等表達,使氣道內中性粒細胞快速浸潤、增殖[19]。多項研究表明,Th17 細胞與其細胞因子IL-17能使變應性哮喘患者氣道炎癥及氣道高反應加劇[20]。本研究結果表示,觀察組治療后Th2、Th17均低于治療前和對照組,哮喘控制評分、哮喘生活質量評分均高于治療前和對照組。說明奧馬珠單抗聯合布地奈德霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒可有效降低氣道炎癥及氣道高反應。本研究結果顯示,2組均有惡心嘔吐、乏力、嗜睡和雙下肢水腫發生,均可自行消失。說明兩者聯合應用安全性較高。

綜上所述,奧馬珠單抗聯合布地奈德霧化吸入治療重度支氣管哮喘患兒,可明顯改善患者的肺功能,降低EOS 和Ig E 水平,控制氣道炎癥,治療效果較好。