西那卡塞聯合骨化三醇或帕立骨化醇治療尿毒癥甲狀旁腺功能亢進的療效

張衛東,王金寶,邵云俠

1.皖南醫學院附屬弋磯山醫院血液凈化中心,蕪湖 241000;2.蕪湖市第二人民醫院腎內科,蕪湖 241000

尿毒癥是由各種腎臟疾病引起的進行性腎功能不可逆減退,進而出現一系列癥狀和代謝紊亂的臨床綜合征,繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是尿毒癥的一個重要并發癥,可引起骨骼病變,影響患者預后[1-2]。尿毒癥并發SHPT 將減少腎臟排磷、影響腸道鈣吸收,因此,控制血磷、提高血鈣水平是該病的主要治療目標[3-4]。目前,相關指南推薦維生素D 受體激動劑作為首選治療藥物,藥物類別的選擇成為學者關注的焦點,骨化三醇屬于活性維生素D 類藥物,有助于調節鈣磷代謝;帕立骨化醇可以選擇性地激活維生素D 受體,抑制維生素D 水平不足引起的SHPT[5-6]。本研究將上述2種維生素D 受體激動劑聯合西那卡塞用于尿毒癥SHPT 患者的治療中,為臨床藥物應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇醫院收治的142例尿毒癥SHPT 患者作為研究對象,采用隨機數字表法分為A 組和B組,各71例,納入標準:①因尿毒癥在本院行透析治療,透析時間＞3個月;②符合《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[7]和SHPT 診斷標準,經超聲檢查證實存在甲狀旁腺體積增大,全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞600 ng·L-1;③入組患者對本研究知情同意。排除標準:①合并嚴重心、肝功能障礙;②合并惡性腫瘤;③原發性SHPT;④對研究用藥過敏者;⑤合并血液、內分泌、免疫系統疾病者;⑥行腎移植手術;⑦中途退出研究者。脫落標準:①因過敏、嚴重不良反應退出研究;②依從性差,未按照規定用藥;③不宜繼續采用本研究用藥方案;④自行要求退出研究;⑤臨床資料收集不全,影響療效判斷。

1.2 治療方法

2組均在本院行透析治療,透析液為碳酸氫鹽,血流量控制在250～280 mL·min-1,透析液流量為500 mL·min-1,每次4 h,每周2～3次,抗凝使用低相對分子質量肝素鈉。A 組:在透析基礎上,口服西那卡塞[協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司,規格:25 mg],起始劑量為25 mg,每日1次,在患者耐受基礎上,逐漸調整為50 mg,每日1次;經透析通路注射骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司,規格:1μg）1μg,每周2～3次。B組:同A 組劑量口服西那卡塞,經透析通路注射帕立骨化醇（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,規格:5μg）5μg,每周2～3次。2組均治療12周。

1.3 觀察指標

（1）2組治療有效率。參考文獻[8],將治療后血清iPTH 降低＞75%定義為顯效,血清iPTH 降低25%～75%定義為有效,血清iPTH 降低＜25%或升高為無效,治療有效率=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%;（2）2組甲狀旁腺大小比較。受試者均于治療前、治療12周利用日立彩色多普勒超聲（HI vision AVI-US）檢查,取仰臥位,頸部完全暴露,記錄甲狀旁腺的大小（長×寬×厚）和個數;（3）2組甲狀旁腺功能比較。治療前和治療12周,分別取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000r·min-1離心15 min,取上層清液,采用7060 型全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測血鈣和血磷,采用放射免疫計數儀測定iPTH（試劑盒為美國DPC 公司產品）;（4）2組腎功能指標比較,治療前和治療12 周,檢測血清尿酸（SUA）、肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平;（5）2組血管鈣化情況。包括血管鈣化情況及心臟瓣膜鈣化率,通過Aquilion型64排螺旋CT（日本東芝公司）對2組患者冠狀動脈進行平掃,觀察鈣化面積及CT 峰值系數,根據鈣化面積×CT 峰值系數,計算冠狀動脈鈣化評分（CACS）[9];用彩超（探頭頻率為3.5 MHz）檢測心臟瓣膜鈣化程度,若二尖瓣/主動脈瓣1個或多個瓣葉上可見1 mm 的強回聲區,即可判斷為心臟瓣膜鈣化[10]。（6）2組治療安全性比較,在治療期間,統計2組患者出現肌痛、血壓升高和胃腸道不適等不良反應的情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 18.0統計軟件處理研究數據,正態計量資料用描述,組間比較用獨立樣本t檢驗,治療前后數據的比較用配對t檢驗,計數資料用率（%）描述,采用χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組基線資料

142例患者中,共135例完成試驗,A 組67例完成試驗,2 例更換藥物種類,1 例因透析感染退出,1例未按照規定服藥;B 組68例完成試驗,1例中途要求退出試驗,1例因透析感染退出,1例未按照規定服藥。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較 （）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （）

表1 2組一般資料比較 （）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （）

2.2 2組治療有效率

A、B 組治療有效率分別為89.60%、91.18%,2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組療效比較Tab.2 Comparison of the effect of treatment between the 2 groups

2.3 2組甲狀旁腺大小比較

治療12周后,2組甲狀旁腺長、寬和厚均顯著小于治療前;B 組甲狀旁腺長、寬和厚均顯著小于A組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組甲狀旁腺大小比較 （）Tab.3 Comparison of the size of parathyroid glands between the 2 groups（）

表3 2組甲狀旁腺大小比較 （）Tab.3 Comparison of the size of parathyroid glands between the 2 groups（）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05;與A組治療后比較,#P＜0.05。

2.4 2組甲狀腺功能比較

治療12周后,2組血鈣水平顯著高于治療前,血磷和iPTH 水平均顯著低于治療前;B組血鈣水平顯著高于A 組,血磷和iPTH 水平均顯著低于A 組,差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組甲狀旁腺功能比較 （）Tab.4 Comparison of parathyroid function between the 2 groups （）

表4 2組甲狀旁腺功能比較 （）Tab.4 Comparison of parathyroid function between the 2 groups （）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05;與A 組治療12周后比較,#P＜0.05。

2.5 2組腎功能指標比較

治療12周后,2組Scr和BUN 均顯著低于治療前,差異具有統計學意義（P＜0.05）,治療后2 組SUA、Scr和BUN 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組腎功能指標比較 （）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （）

表5 2組腎功能指標比較 （）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05;與A 組治療12周后比較,#P＜0.05。

2.6 2組血管鈣化情況比較

治療12周后,2組CACS評分均顯著高于治療前;治療后B組CACS評分和心臟瓣膜鈣化率均顯著低于A組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 2組血管鈣化情況比較Tab.6 Comparison of vascular calcification between the 2 groups

2.7 2組治療安全性

治療期間,A 組胃腸道不適1例、血壓增高2例、肌痛2例,B組胃腸道不適1例、肌痛2例,A、B組不良反應發生率分別為7.46%（5/67）、4.41%（3/68）,2組比較差異無統計學意義（P=0.453）,且所有患者癥狀輕微,可耐受,未影響治療。

3 討論

尿毒癥患者由于腎臟代謝能力降低,1α羥基化酶的活性下降,維生素D 代謝產物的合成受阻,嚴重影響腸道鈣吸收,加之腎臟排磷減少導致的血磷水平上升,共同刺激甲狀旁腺激素（PTH）分泌,導致心血管、皮膚等多系統器官受累[11-12]。尿毒癥SHPT 的治療方式包括限制磷攝入、補充鈣劑、維生素D 及手術,但補充鈣劑或減少磷攝入無法從本質上糾正鈣磷平衡,反而增加心血管不良事件發生的風險,而利用維生素D 類似物抑制PTH 分泌也有增加腸道磷吸收、致使高磷血癥發生的風險[13-14]。

西那卡塞作為一種新型的鈣敏感受體激動劑,可以直接激活甲狀旁腺組織中的鈣敏感受體（CaSR）,促進甲狀旁腺中鈣的吸收,從根本上抑制PTH 合成和分泌。研究[15]表明,與傳統治療藥物相比,西那卡塞能更好地控制甲狀旁腺激素、血鈣、血磷水平,使其維持在目標范圍內,且藥物不良反應較少。本研究中,西那卡塞分別聯合骨化三醇、帕立骨化醇治療尿毒癥SHPT 患者的療效相當,考慮2 種藥物作為維生素D 受體激動劑均有助于降低iPTH 水平,聯合西那卡塞可調節體內鈣磷代謝水平。值得注意的是,治療12周,西那卡塞聯合帕立骨化醇干預的尿毒癥SHPT 患者甲狀旁腺長、寬、厚以及血磷、iPTH 水平均顯著小于或低于西那卡塞聯合骨化三醇治療的患者,血鈣水平顯著高于該組患者,提示西那卡塞聯合帕立骨化醇對SHPT 患者體內鈣磷平衡、甲狀旁腺體積、iPTH 的調節作用優于骨化三醇,與既往研究有相似之處[16],考慮原因:帕立骨化醇作為選擇性維生素D 類似物,用以激活維生素D 受體通路調節iPTH 水平,又可誘導p21分泌,達到抑制甲狀旁腺增生的效果,對腸道鈣重吸收和骨重塑影響不大;而骨化三醇雖可抑制iPTH 分泌,但長期使用有增加心血管鈣化及骨病發生的風險[17-18],影響其臨床應用,在抑制甲狀旁腺增生、調節鈣磷平衡方面的效用不及帕立骨化醇。動物實驗表明[19-20],帕立骨化醇能促進胃腸道血鈣的吸收,刺激降鈣素的分泌,促進骨組織重建,抑制血管等外周組織的鈣化。本研究中,治療12周后,B組CACS評分、心臟瓣膜鈣化率均顯著低于A組,也驗證上述觀點,與骨化三醇相比,帕立骨化醇在抑制血管鈣化方面的效果更佳。本研究中,2組治療后不良反應發生率比較差異無統計學意義,提示西那卡塞聯合帕立骨化醇、骨化三醇的治療安全性較高。綜上所述,西那卡塞聯合帕立骨化醇干預治療后,尿毒癥SHPT 患者血磷、血鈣、iPTH 及腎功能指標均得到顯著改善,且血管鈣化風險低于西那卡塞聯合骨化三醇治療。但本研究的不足之處在于治療時間及預后隨訪時間較短,調查結果可能存在偏倚,有待進一步延長隨訪時間,探究2 種藥物對尿毒癥SHPT 患者心血管的影響。