路漫漫，其修遠兮

中醫藥抗肝纖維化之路已走過了近半個世紀的年輪，經歷了“纖維化不可逆轉”的定論到“早期肝硬化組織學可以改善”的這一重大變局的發展歷程。面對現代科技的高速發展，迄今為止，目前除了有效的病因治療外，尚無抗纖的化學及生物藥可供臨床應用，盡管臨床基礎研究論文不斷刷新，但抗纖之路仍步履為艱。迄今為止，我國已有多個以肝纖維化為適應癥的中成藥服務于臨床，但如何進一步深入研究、實現可持續發展，是到了要深入分析思考的時候了。這可能也是此期《肝博士》發起“抗纖之路”專論的重要意義所在。

記得大約在1985年6月，從上海市醫學科學技術情報研究所內部刊物《醫學情報》上看到了一則報道短訊，國際肝臟病學權威專家Hans Popper受邀訪問上海第一醫學院（現復旦大學上海醫學院）附屬中山醫院并在學術報告中明確提出“誰能阻斷或延緩肝纖維化，誰就能治愈大多數慢性肝病”。

讀了此則信息，讓正在導師王玉潤教授指導下、以“中醫藥抗血吸蟲病肝纖維化”為研究方向的博士研究生的我眼前似出現了一道閃電，同時更是深感壓力山大，腦海在不斷冒泡，中醫藥能否改善肝纖維化？能否拿出可靠的科學證據？

本人所在的研究團隊始于上世紀70年代王玉潤教授為首的中醫藥防治血吸蟲病肝纖維化的臨床研究小組，經歷了“臨床－實驗－再臨床”的反復實踐過程，從活血化瘀桃紅飲為主辨證加減到發現桃仁提取物的治療可使血吸蟲病肝纖維化患者腫大的肝脾縮小、肝血流量及尿羥脯氨酸排泄量增加，但在重復驗證的臨床研究中，單用桃仁提取物注射劑并未獲得明確的結論。在與導師及指導小組結合臨床研究結果的再分析討論，發現患者經桃仁提取物干預治療后，“疲乏無力”等主要臨床表現并無顯著緩解，進而提出“正虛血瘀”這一肝纖維化的核心病機假說，結合古代相關文獻記載及當時的實際情況，采用蟲草菌絲和桃仁提取物抗肝纖維化治療的設計思路。采用分層配對、隨機分配、安慰劑對照的盲法進行6個月療程的臨床觀察；治療前后腹腔鏡下肝大體觀察，肝活檢組織電鏡下超微結構觀察以及膠原代謝（包括間質型膠原酶活性檢測）有關指標，結合常規肝功能、免疫功能等實驗指標的治療前-中-后的動態觀測，表明桃仁提取物和蟲草菌絲可有效緩解肝纖維化的進展，改善肝細胞超微結構的異常改變，調整異常的免疫狀態等。進而采用此方法進行治療肝炎后肝硬化的臨床試驗，顯示該方法能顯著提高肝炎后肝硬化患者的血清白蛋白含量，減輕門脈高壓；治療前后腹腔鏡觀察顯示，治療后肝臟表面纖維沉積減少，色澤轉為紅潤，質地變軟，網膜血管曲張程度減輕；肝組織纖維間隔明顯減少，肝星狀細胞（hepatic stellate cells,HSC）由活化狀態轉為靜息態，肝竇毛細血管化病變明顯改善。明確蟲草菌絲和桃仁提取物既可促進肝炎后肝硬化患者肝內膠原等細胞外間質成分的降解，又能抑制HSC的活化以及膠原的合成。為扶正化瘀法抗肝纖維化的治療奠定了重要基礎。

（一）研制扶正化瘀膠囊（片）可有效逆轉肝纖維化及早期肝硬化

如何研制可供臨床推廣應用的中藥新藥，又是課題組面臨的難題。上世紀80年代末基于先期的研究成果，結合臨床診療實踐，提出小復方中成藥的設計方案并與上海制藥企業合作，研制現代中藥復方新制劑（復方319膠囊），臨床治療失代償期肝硬化的對照觀察，結果顯示出良好的綜合療效。①提高患者血清白蛋白、降低血清γ-球蛋白含量。②有效改善患者異常的血漿氨基酸譜；③改善患者免疫功能及內分泌的異常。繼而在國家八五科技攻關項目的支持下，開展抗乙肝肝纖維化治療的對照研究，發現該方可顯著提高血清白蛋白含量及白/球蛋白比值，顯著下降異常增高的血清金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1、P-Ⅲ-P、Ⅳ型膠原、HA及LN含量，綜合療效顯著優于傳統經方大黃 蟲丸。部分患者治療前后二次肝活檢觀察結果顯示，該方治療慢性乙肝肝纖維化具有良好的效果。

上世紀90年代中期，在上海市衛生局科技管理部門的協調支持下，繼而采用多中心（以上海三甲西醫院為主體）、隨機、雙盲、平行對照的方法，開展多中心216例受試者24周治療的臨床試驗，病例均經肝活檢組織學診斷，有93例治療后做2次肝活檢，病理組織學觀察及臨床資料統計學處理均均采用第三方獨立實施。以纖維化分期(S)為標準的病理觀察顯示，試驗組治療后肝纖維化分期的逆轉率達52%，對照組（和絡舒肝膠囊）為24%。確證扶正化瘀膠囊是治療慢性乙肝肝纖維化安全、有效的藥物。迄今作為國家中藥新藥已在臨床廣泛應用二十年，其臨床療效已得到長期反復驗證。

2013年在美國實施并完成“扶正化瘀片抗慢性丙型肝炎肝纖維化”的臨床多中心安慰劑隨機對照臨床試驗再次證實，具有良好的依從性、安全有效。

（二）扶正化瘀方顯著降低肝硬化門脈高壓患者食管胃靜脈曲張破裂出血率

將扶正化瘀膠囊用于伴食管胃靜脈曲張的肝硬化患者，按靜脈曲張程度分層隨機對照，療程2年，以靜脈曲張破裂出血為終點指標。顯示扶正化瘀方能顯著減少肝硬化患者食管胃靜脈曲張破裂出血的發生率。對輕度曲張患者安慰劑組累計出血率為23.0%，扶正化瘀方組累計出血率為3.7%；對中重度靜脈曲張患者，扶正化瘀方組累計出血率為23.9%，普萘洛爾組累計出血率為43.0%，兩藥聯用組累計出血率為12.4%。扶正化瘀方組和聯用組的累計出血率均顯著低于普萘洛爾組。對既往有出血史的中重度食管胃靜脈曲張患者單用普萘洛爾組的累計再出血率為76.5%，未出血的中位時間為8.0±2.56月；而聯用組累計出血率為55.2%，未出血的中位時間為22.0±1.38月。充分顯示扶正化瘀方不但不會增加肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的風險，反而可有效降低出血的發生率，充分凸顯扶正化瘀復方在改善肝硬化病理組織學方面的優勢效應。

（三）扶正化瘀方干預肝纖維化的配伍效應機制

中藥復方的配伍理論是中醫方劑形成的基礎。正交實驗結果顯示扶正化瘀方抗肝纖維化的主要配伍原理。方中破瘀藥—桃仁可促進活化的HSCs凋亡、顯著提高肝組織間質膠原酶活性而促進沉積膠原降解，丹參養血活血可顯著抗肝細胞損傷。而蟲草菌絲抑制纖維化的核心事件HSC活化與膠原生成的作用突出，且與丹參有交互作用。深入闡釋其作用機制：影響纖維化相關細胞及物質的代謝通路；抗過氧化損傷保護組織微環境與抑制血管新生；抑制肝星狀細胞活化與影響促纖維化因子（TGFβ1等）的細胞內信號轉導。

回首抗纖之路，深感中醫藥傳承創新的重要，深切懷念辛勤奉獻的先輩們。王玉潤先生的開創引領，王寶恩先生的開拓創新，我國抗纖之路的領路人、踐行者。抗纖之路能健行致遠，有賴于中西醫前輩攜手協同，江紹基先生、徐肇 先生、姜春華先生等，是他（她）們的指導與支持，給了我們堅定的信心。

展望抗纖之路，深感任重道遠，如何抓住機遇、拓展升華，有賴于年輕一代的奮發圖強，堅持“文化自信”、產-學-研-醫協同作戰，不斷拓寬抗纖之路，夯實基礎、提升質量，明晰中醫藥抗纖維化的效應基礎，求索詳實的循證數據，推動中醫藥走向世界。