酒精性肝纖維化

文 焦洪波（內蒙古通遼市傳染病醫院）

王炳元（中國醫科大學附屬第一醫院）

在代償性和失代償性酒精相關性肝?。ˋLD）中，纖維化是一個強有力的預后因素。慢性肝病肝纖維化的組織學分期系統被認為是評估纖維化的“金標準”，但目前還沒有普遍接受的評估ALD纖維化程度的分期系統。

1、酒精性肝病的自然史

飲酒量和持續時間與ALD風險之間有直接關系。長期飲酒、每天飲用50 g（換算成純酒精）的人患ALD的概率是不飲酒者的7.1倍，如果每天飲用100 g發生ALD的概率將超過26倍。長期酗酒（定義為＞60 g/d）會導致大多數人發生酒精性脂肪肝，大約10%～35%的酗酒者會發展為組織學上的酒精性脂肪性肝炎(ASH)，表現為肝細胞氣球樣變、小葉炎癥和纖維化，持續發展導致小葉結構破壞，使8%～20%的ASH患者進展為肝硬化。有趣的是，部分患者持續酗酒，而很少或沒有臨床癥狀；但部分持續酗酒者可能在肝硬化的基礎上伴隨急性炎癥發作，其特征是短期內迅速出現黃疸、凝血延長和/或腹水的一種臨床綜合征，臨床上也稱為急性重癥酒精性肝炎，近來文獻又稱為“酒精性肝炎臨床綜合征”，3個月內短期死亡率高達20%～50%。與病毒性肝病不同，這些數字也意味著一定數量的飲酒者可能不會患上嚴重的酒精性肝纖維化或肝硬化。

2、酒精性肝纖維化發生的危險因素

為什么飲酒者中只有少數人會受到疾病進展的影響，目前尚不清楚具體原因，也無法從個體角度準確預測，但遺傳易感性、女性、種族、肥胖、肝臟鐵沉積、尼古丁濫用和其他伴隨性肝病等，往往與酒精性肝纖維化的發生和進展有關。有兩個關鍵因素需要特別重視：伴隨的病毒性肝炎和基因的多態性。慢性病毒性肝炎是已知的疾病進展的加速器，也可能在個體水平上影響纖維的形成?？缒さ鞍?超家族成員2（TM6SF2）基因多態性、patatin樣磷脂酶域3(PNPLA3)的表型和位于膜結合O-?；D移酶結構域7(MBOAT7)基因的變異等，可能是酒精相關性肝硬化的危險因素。乙醇脫氫酶1B基因多態性，與酒精代謝有關的MnSOD（編碼錳超氧化物歧化酶）和GSTM1（負責多種致癌物質代謝的酶）基因的組合，可能是亞洲某些人群罹患ALD的獨立預測因子。

3、酒精性肝纖維化的病理所見

盡管在其他病因的慢性肝病中偶有發生，但終末肝靜脈周圍膠原沉積形成的靜脈周圍纖維化（PVF）被認為是酒精性肝纖維化的最早表現，可能在沒有ASH的情況下也會進展為肝硬化。PVF似乎與飲酒量和持續時間相關，并且可能是進展為肝纖維化和肝硬化的重要預測因子。

纖維化是由于細胞外基質（ECM）的沉積與其再吸收之間的失衡而發展的，表現為肝臟對組織反復損傷的愈合反應。肝細胞周圍和靜脈周圍沉積的ECM主要由I、III和IV型原纖維膠原、纖維粘連蛋白、透明質酸和膠原纖維組成，蛋白多糖也為細胞因子和趨化因子以及生長因子提供了一個儲存庫，進一步促進ECM的積累。靜脈周圍的ECM沉積物和肌成纖維細胞的生成使終末肝小靜脈（THV）壁增厚。如果同時存在ASH，則會加劇小葉中心纖維化，還會出現纖維化內的肝細胞胞漿凝固壞死，胞漿內出現嗜酸性凝固小體（MDB）。如果檢測到MDB而沒有任何壞死性炎癥改變，則認為該病變是先前疾病活動（脂肪性肝炎緩解期）的結果。伴有NDB和THV纖維閉塞的ALD患者在無肝硬化的情況下可發生門脈高壓。持續的酒精濫用和ASH為PCF從小葉中心區延伸至小葉實質奠定了基礎，最終導致全小葉受累。PCF通常采用分隔結構連接THV和門靜脈束以及相鄰THV。分隔區域的肝細胞消失導致PCF凝結，形成由交聯的膠原纖維、彈性纖維和聚集蛋白沉積組成的分隔。彈性纖維是成熟瘢痕樣纖維化的標志，類似于慢性病毒性肝炎的隔膜。

肝內膽汁淤積、間隔纖維化或肝硬化是確定ALD患者90天死亡率的獨立不良預測因子，尤其是肝硬化同時存在ASH者。單純的竇周和PCF可能不會造成重癥ASH的嚴重后果。由小葉炎癥和氣球樣變觸發的PCF，缺乏彈性纖維，可能代表比致密間隔纖維化更早的纖維化階段，從組織學上確定間隔纖維化和肝硬化是肝病相關死亡率的唯一獨立預測因子。

4、酒精性肝纖維化的可能機制

大泡性脂肪變性、小葉炎癥、肝細胞氣球樣變和壞死，在肝小葉的中央部分最為明顯，這些特征可以以各種排列組合出現在ALD的不同疾病階段。然而，以脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變為特征的ASH被認為是肝纖維化最有力的驅動因素。病變的區域性優勢至少部分由乙醇代謝酶系統引起，尤其是細胞色素p450中的CYP2E1，在小葉中心比門靜脈周圍肝細胞更豐富。酒精代謝產物乙醛的生成、需氧量增加和相對缺氧、線粒體損傷、脂質代謝紊亂和氧化應激等均可介導肝細胞損傷，表現為肝細胞氣球樣變和/或凋亡、焦亡、死亡的形態學特征。氣球樣變和死亡的肝細胞及肝祖細胞能夠產生刺猬配體，誘導刺猬反應基因（包括GLI家族鋅指2，α-平滑肌肌動蛋白和波形蛋白等）以旁分泌的方式存在于相鄰的基質細胞中。刺猬配體還介導ECM在氣球樣變肝細胞周圍沉積，導致特定的PCF類型和ASH的特征。

由于酒精導致腸道黏膜屏障受損（“腸道的滲漏”），造成腸道的病原微生物（細菌、病毒、真菌）、細菌脂多糖和細菌DNA通過門靜脈血流轉移到肝臟，形成病原體相關分子模式損傷肝細胞。損傷的肝細胞又釋放各種炎癥因子等形成損傷相關分子模式，與病原體相關分子模式一起，結合乙醇代謝產生的壞死碎片和氧化應激，通過先天性和適應性免疫反應激活枯否細胞和誘導肝臟炎癥。來自氣球樣變或死亡的肝細胞和肝祖細胞的刺猬配體、來自激活的庫否細胞的趨化因子和生長因子、來自腸道滲漏的脂多糖和乙醛都是與肝星狀細胞的激活及其向α-平滑肌肌動蛋白表達的轉分化有關的重要因素?；罨母涡菭罴毎徽J為是動物模型和人類肝纖維化發病機制中的關鍵角色?；罨目莘窦毎?、肝臟炎癥相關的促纖維化活性因子，以及整合素、膠原-1和盤狀結構域受體等，都可以介導延長活化的肝星狀細胞存活時間。持續的肝細胞損傷、間質的炎癥為小葉結構的破壞和以小結節為特征的肝硬化發展鋪平了道路。酒精還能夠抑制纖維化的降解，其機制之一可能是抑制自然殺傷細胞介導的γ干擾素誘導活化的肝星狀細胞死亡。

5、酒精性肝纖維化的評估

ALD至今沒有官方的纖維化分期系統。由于非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和ALD具有相似的組織損傷模式和組織學關鍵診斷特征，如早期表現為3區/小葉中心纖維化和PCF，晚期表現為門脈間隔形成等。典型的ALD和NAFLD隊列中，肝纖維化的某些形態學方面和臨床特征有所不同，可能限制NAFLD分期系統對ALD患者的適用性。

6、酒精性肝纖維化的臨床檢測方法

超聲點剪切波彈性成像是評估慢性肝病肝纖維化的一種方便的無創工具。磁共振波譜和磁共振成像技術具有高度的準確性和可重復性，在檢測組織性脂肪變性和纖維化方面比超聲具有更高的靈敏度和特異性，但高成本、耗時長的缺點限制了磁共振技術在常規臨床實踐中的應用。瞬態彈性成像在檢測ALD晚期纖維化和肝硬化方面表現出色，但在解釋肝硬度截斷值時，必須考慮天冬氨酸轉氨酶的水平和膽紅素濃度。

7、酒精性肝纖維化的治療

停止飲酒可提高長期存活率，而持續飲酒可加速酒精性肝硬化的失代償，并增加與創傷和飲酒相關的其他死亡原因。對于酗酒者來說，戒酒是一個關鍵的治療目標，也是長期生存的決定因素。營養不良包括宏觀和微觀營養缺乏，仍然是ALD最常見的并發癥之一。肝硬化和營養不良導致獲得性免疫輕癱，對患者的恢復和生存產生負面影響，尤其是蛋白質能量營養不良可導致肝硬化患者的嚴重并發癥，包括肌肉減少、虛弱、免疫抑制、感染和膿毒癥，降低患者的生存率。因此，任何階段必須重視ALD患者的營養補充。中國特色的抗纖維化中西藥有很多，大都缺乏大樣本的臨床研究，但也不失為臨床醫生無奈的選擇?？寡缀驼{節腸道菌群可能還是ALD治療的主要靶點。

由于臨床診斷延遲，大約70%的ALD住院患者最初診斷時已經出現肝硬化肝功能失代償，而NAFLD患者只有13%初診為肝硬化，且沒有一例出現肝功能失代償。因此，如何預測、評估和預防酒精性肝纖維化的進展、消退和臨床結局，已經成為基礎和臨床研究者的首要任務。