安絡化纖丸治療有助于降低慢乙肝患者肝纖維化程度

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝纖維化是發生肝硬化和肝癌的關鍵環節，及時有效地阻斷和/或改善肝纖維化是降低慢性HBV感染相關疾病病死率的關鍵。大量研究結果表明，有效的抗病毒治療有助于改善HBV相關肝纖維化。但核苷（酸）類 似 物（NAs）單獨抗病毒治療48周、肝纖維化的改善率僅為32% -39%。因此，仍有約60%慢性HBV感染者雖應用NAs抗病毒治療、但肝纖維化進程仍未被改善。但目前尚無公認有效的抗乙肝肝纖維化治療方案。

祖國醫學一直有“活血化淤、軟堅散結、疏肝理氣”的組方，千百年來挽救了無數生命和家庭。安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀是目前臨床常用的抗乙肝肝纖維化中成藥。國家科技重大專項在“十二五”、“十三五”期間，大力推動相關研究。安絡化纖丸包含三七、水蛭、牛黃、僵蠶、地黃等10余種中藥成分，長期應用于肝纖維化、肝硬化的治療。

北京大學第一醫院牽頭開展了“安絡化纖丸阻逆乙肝相關肝纖維化療效和副作用的前瞻、隨機對照、多中心研究”，確認安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療可以進一步提高乙肝肝纖維化的逆轉率、具有顯著阻止肝纖維化進程的作用，同時安全性良好，適用于慢性HBV感染者的抗纖維化治療。

一、安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療進一步提高肝纖維化逆轉率

北京大學第一醫院等對585名病理提示肝臟存在明顯纖維化的慢乙肝患者，隨機接受恩替卡韋（ETV）單藥治療和恩替卡韋聯合安絡化纖（ETV+ALHX）治療。療程78周，部分患者行第二次肝臟穿刺活檢。對比治療前后病理提示的肝纖維化程度以及肝臟硬度值變化，評估抗纖維化改善程度和改善率。治療前兩組患者的病毒學指標、生化學指標、人口學資料之間均沒有明顯差異，可比性良好。肝臟組織學：炎癥均以4-9分（HAI評分）最為多見（ETV組79.7%，ETV+ALHX組71.0%）；兩組中均有70%患者的纖維化評分（Ishak方法）為3、4分、僅30%的患者纖維化評分為5或6分。ETV組中有40%的患者肝臟硬度值（LSM）＞12kpa、ETV+ALHX組中則有49%的患者LSM＞12kpa。治療78周后且完成第二次肝臟穿刺術的患者，單獨應用ETV抗病毒治療組肝穿刺提示纖維化逆轉率、穩定率和進展率分別為4 5.9%、4 0.8%、13.3%；而ETV+ALHX組則分別為58.8%、27.5%、13.7%。十三五重大專項的結果顯示兩組患者肝硬化（F5-6）比例均明顯降低，且ETV+ALHX組202例出現1例F0的患者和17例F1的患者，而ETV組94例出現3例F1的患者。因此，治療前后的肝臟病理結果證實：安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療可進一步提高乙肝肝纖維化的逆轉率。對比分析治療前后肝臟硬度值的變化發現：ETV組患者治療后發生肝臟硬度程度下降的比例為61.2%、而ETV+ALHX組則高達73%，。因此，肝臟硬度值的變化也提示：安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療可進一步降低肝臟硬度值。安絡化纖丸治療可顯著提高乙肝肝纖維化的逆轉率。臨床上應當提倡，慢乙肝患者應用抗病毒治療的早期同時加用安絡化纖丸，從而達到最大限度逆轉肝纖維化或阻止肝纖維化進展。

二、動物實驗提示：安絡化纖丸通過多途徑發揮抗纖維化作用

莊輝院士團隊在CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型中應用安絡化纖丸治療，發現治療組小鼠肝臟組織整體形態及炎癥評分均較模型組明顯改善。且治療組大鼠肝組織基質金屬蛋白酶（MMP）-13 mRNA和蛋白水平明顯升高，MMP-2及金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）-1/2的mRNA和蛋白表達水平明顯降低，α-SMA染色陽性區域明顯減少。研究證明MMP-13可降解ECM，促進肝組織損傷修復，在逆轉纖維化過程中發揮重要作用。而MMP-2的表達增強可促進HSC的活化，有助于肝纖維化的進展。另一項研究則顯示安絡化纖丸可有效抑制大鼠的纖維化發展，且治療組大鼠肝組織TGF β1的mRNA及蛋白表達水平較模型組顯著降低，表明安絡化纖丸對TGF β1的生成具有顯著的抑制作用，進一步探究安絡化纖丸且TGF β1下游Smad2信號通路的影響，發現模型組和治療組Smad2和Smad3的mRNA水平較對照組增高，治療組Smad2和Smad3的mRNA水平較模型組降低，但差異無統計學意義，因此，安絡化纖丸治療是否通過下調細胞因子TGFβ1相關信號通路Smad2和Smad3基因的表達，對其下游信號通路產生影響尚需進一步的研究。

鑒于安絡化纖丸在乙肝肝纖維化治療中的確切作用，已被《肝纖維化診斷及治療共識（2019年）》、《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》、《肝硬化診治指南》等廣為推薦，必將造福于廣大慢乙肝患者。