納布啡應用于硬膜外分娩鎮痛的臨床研究

陳曉曦，黃仁明，李 鵬，于海燕，譚滇湘

（衡陽市中心醫院麻醉科，湖南 衡陽 421001）

分娩疼痛被評定為最高級別的疼痛，隨著舒適化醫療理念的提出及公眾治療舒適度要求的提高，公眾對減輕分娩期疼痛的要求也越來越高。硬膜外鎮痛是一種中樞神經阻滯技術，是目前使用最廣泛的分娩鎮痛方式，通過在傳遞疼痛的神經附近注射局麻藥來實現鎮痛，比非硬膜外鎮痛能夠更有效地減輕分娩疼痛，具有鎮痛效果確切、對母嬰健康影響小的優點，能夠提高產婦對疼痛緩解的滿意度[1]。目前常用的硬膜外分娩鎮痛給藥方案是低濃度局麻藥復合少量的阿片類藥物，阿片類藥物的加入不僅可以減少局麻藥的用量，還能夠提高分娩鎮痛的效果。舒芬太尼是常見的阿片類藥物，屬于μ受體激動劑，能選擇性作用于脊髓上的μ受體，鎮痛效果好，但存在惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留等不良反應，患者分娩鎮痛滿意度欠佳[2]。有研究表明，脊髓上除分布有μ受體外同時也有大量κ受體的分布，納布啡是一種新型的阿片受體激動 -?拮抗劑，它能選擇性激動κ受體，對μ受體有較弱的拮抗作用，能很好地緩解分娩疼痛，也可抑制內臟絞痛，并顯著減少惡心、嘔吐等不良反應[3]。基于此，本研究旨在通過對比納布啡和舒芬太尼應用于產婦分娩鎮痛的臨床效果，為提高產婦分娩鎮痛效果提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2019年6月衡陽市中心醫院收治的176例接受分娩的單胎初產婦，按照隨機數字表法將所有產婦分為對照組和研究組，各88例。對照組產婦年齡23～37歲，平均（30.50±3.48）歲；體質量指數（BMI）24～37 kg/m2，平均（29.96±1.23） kg/m2；孕周38～42周，平均（39.60±1.00）周。研究組產婦年齡24～39 歲，平均（30.60±3.51）歲；BMI 24～37 kg/m2，平均（30.29±1.35） kg/m2；孕周 38～42 周，平均（39.80±0.80）周。兩組產婦一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《分娩鎮痛專家共識（2016版）》[4]中的相關診斷標準者；美國麻醉醫師協會（ASA）分級[5]Ⅰ ～ Ⅱ級者；產前檢查無硬膜外分娩鎮痛禁忌證者等。排除標準：患有精神性疾病者；對阿片類藥物、局麻藥過敏者；既往有硬膜外或蛛網膜下腔麻醉史者；中途順產轉剖宮產者等。本研究經衡陽市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，且所有產婦及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 待兩組產婦進入產房，宮口開至2～3 cm時，開放上肢靜脈通路，產婦左側臥位，于L2～L3間隙行硬膜外穿刺，成功后向頭端置管，導管留置3 cm，回抽無腦脊液及血液后注入濃度為1%的鹽酸利多卡因注射液（上海朝暉藥業有限公司，國藥準字H31021072，規格：5 mL∶0.1 g）3 mL，觀察無全脊麻反應后固定導管，產婦取左側傾斜臥位。對照組產婦硬膜外腔注入0.3 μg/mL枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格：1 mL∶50 μg）和0.08%鹽酸羅哌卡因注射液（AstraZeneca AB，注冊證號H20140763，規格：10 mL∶100 mg）的混合液15 mL。研究組產婦硬膜外腔注入0.3 mg/mL鹽酸納布啡注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20130127，規格：2 mL∶20 mg）和0.08%鹽酸羅哌卡因注射液的混合液15 mL。常規監測心電圖、無創血壓及血氧飽和度（SpO2）。兩組產婦硬膜外腔給藥30 min后連接自控脈沖鎮痛泵并以相同濃度混合液行硬膜外自控鎮痛（PCEA），背景劑量7 mL/h，自控鎮痛（PCA）劑量設置為7 mL，鎖定時間為15 min，囑產婦視覺模擬疼痛量表（VAS）[6]評分＞5分時進行自控按壓，分娩結束后停鎮痛泵，拔除硬膜外腔導管。

1.3 觀察指標 ①記錄兩組產婦分娩鎮痛前（T0）、鎮痛后 15 min（T1）、鎮痛后 30 min（T2）、宮口全開時（T3）、分娩時（T4）及分娩后2 h（T5）時生命體征，包括收縮壓（SBP）、心率（HR）及SpO2水平。②記錄兩組產婦T0、T1、T2、T3、T4及 T5時的 VAS 評分、Ramsay 鎮靜評分[7]。采用VAS評分評估產婦疼痛程度：分值范圍為0～10分，分值與疼痛程度呈正比；采用Ramsay鎮靜評分評估產婦鎮痛過程中的鎮靜程度：1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為入睡，對較強刺激有反應；6分為深睡狀態，難以喚醒，小于2分為無鎮靜，2～4分為鎮靜滿意，大于4分表明鎮靜過度。③胎兒娩出后使用一次性動脈血氣針取臍動脈血3 mL，采用血氣分析儀檢測臍動脈血pH值、碳酸氫根（HCO3-）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血乳酸（Lac）水平；記錄分娩后1、5 min新生兒阿氏評分（Apgar）[8]，滿分10分，低于7分表明新生兒存在窒息情況。產后48 h測評新生兒神經行為評分（NBNA）[9]，滿分40分，分值與新生兒神經功能呈正比。④記錄兩組產婦瘙癢、惡心嘔吐、尿潴留、運動阻滯等不良反應的發生情況。其中分娩期間運動阻滯情況采用Bromage評分[10]進行評估：0分表示無運動阻滯（髖、膝、踝關節可以充分屈曲）；1分表示不能做直腿抬起（能屈膝、屈踝關節）；2分表示不能屈膝（僅能屈踝關節）；3分表示3個關節均不能屈。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件分析數據，計量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生命體征 T0～T5時，對照組產婦 SBP、HR、SpO2水平波動顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），而研究組產婦組內不同時間點及各時間點產婦SBP、HR、SpO2水平組間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組產婦生命體征指標比較(±s)

表1 兩組產婦生命體征指標比較(±s)

注：與T0時比，*P＜0.05；與T1時比，#P＜0.05；與T2時比，△P＜0.05；與T3時比，▲P＜0.05；與T4時比，□P＜0.05。SBP：收縮壓；HR：心率；SpO2：血氧飽和度。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數SBP(mmHg)T0 T1 T2 T3 T4 T5對照組 88 119.22±7.94 116.51±6.57* 116.61±6.39* 116.53±5.51* 117.68±5.92 118.47±5.93#△▲研究組 88 119.91±8.26 117.92±7.51 117.72±6.29 117.89±6.11 118.48±5.21 118.88±6.21 t值 0.565 1.326 1.161 1.551 0.952 0.448 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數HR（次/min）T0 T1 T2 T3 T4 T5對照組 88 84.57±5.91 81.72±5.58* 82.32±5.96* 82.71±5.42* 82.11±5.28* 82.23±5.49*研究組 88 83.49±7.61 82.12±7.04 81.42±7.28 81.61±6.13 81.52±6.29 81.82±6.11 t值 1.051 0.418 0.897 1.261 0.674 0.468 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 SpO2(%)T0 T1 T2 T3 T4 T5對照組 88 98.67±0.91 98.38±1.08 98.11±1.22* 98.37±1.12 98.01±1.48* 98.54±1.23△□研究組 88 98.62±0.93 98.29±1.51 98.42±1.01 98.62±1.07 98.33±1.08 98.62±1.21 t值 0.360 0.455 1.836 1.514 1.638 0.435 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數

2.2 VAS、Ramsay鎮靜評分 T0～T5時，兩組產婦VAS評分均呈先降低后升高再降低的趨勢，且T3、T4及T5時研究組產婦VAS評分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組產婦Ramsay鎮靜評分均呈先升高再降低再升高趨勢，而各時間點Ramsay鎮靜評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組產婦VAS評分、Ramsay鎮靜評分比較( ±s?, 分)

表2 兩組產婦VAS評分、Ramsay鎮靜評分比較( ±s?, 分)

注：與 T0時比，*P＜0.05；與 T1時比，#P＜0.05；與 T2時比，△P＜0.05；與 T3時比，▲P＜0.05；與 T4時比，□P＜0.05。VAS：視覺模擬疼痛量表。

組別 例數VAS評分T0 T1 T2 T3 T4 T5對照組 88 7.98±0.61 3.07±0.71* 2.32±0.79*# 5.72±1.23*#△ 5.58±1.21*#△ 1.91±0.29*#△▲□研究組 88 7.82±0.71 2.92±0.68* 2.11±0.76*# 6.24±1.61*#△ 6.29±1.52*#△ 1.98±0.15*#△▲□t值 1.603 1.431 1.797 2.408 3.428 2.011 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 Ramsay鎮靜評分T0 T1 T2 T3 T4 T5對照組 88 1.94±0.23 2.28±0.42* 3.68±0.62*# 1.98±0.15#△ 1.89±0.31#△▲ 1.99±0.11#△研究組 88 1.97±0.18 2.31±0.21* 3.71±0.62*# 2.00±0.15#△ 1.91±0.12*#△▲ 1.98±0.15#△□t值 0.964 0.599 0.321 0.884 0.564 0.504 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數

2.3 Apgar評分、新生兒NBNA評分、臍動脈血氣分析指標 兩組新生兒1 min、5 min Apgar評分、NBNA評分、pH值、HCO3-、PaCO2、Lac水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 兩組新生兒Apgar、NBNA評分及臍動脈血氣指標水平比較(±s)

注：Apgar：新生兒阿氏評分；NBNA：新生兒神經行為評分；HCO3-：碳酸氫根；PaCO2：血二氧化碳分壓；Lac：血乳酸。

Apgar( 分 )組別 例數NBNA評分( 分 )臍動脈血氣分析指標1 min 5 min pH值 HCO3-(mmol/L)PaCO2(mmHg) Lac(mmol/L)對照組 88 8.89±0.37 9.87±0.12 39.42±0.51 7.35±0.72 23.03±1.21 49.32±8.31 1.71±0.28研究組 88 8.91±0.37 9.84±0.13 39.38±0.49 7.41±0.69 23.21±1.03 48.58±6.52 1.77±0.29 t值 0.359 1.591 0.531 0.564 1.063 0.657 1.396 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 不良反應 研究組產婦惡心、嘔吐發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而兩組產婦瘙癢、尿潴留、頭暈、嗜睡、運動阻滯發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組產婦不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

劇烈的分娩疼痛雖然不會危及健康產婦的生命，但未進行分娩鎮痛更易對產婦的休息、睡眠及哺乳產生影響，產婦易患產后抑郁，引起諸多并發癥，對產婦及胎兒均有不利影響[11]；且有效的分娩鎮痛能夠盡量降低產婦運動神經阻滯情況，從而保證產婦在分娩過程中能夠自由活動[12]。硬膜外分娩鎮痛是目前使用最廣泛的分娩鎮痛方式，硬膜外間隙阻滯麻醉主要是將局部麻醉藥物注入產婦的硬膜外腔中，從而有效阻滯產婦神經根，促使在其支配的區域產生麻痹感，且多采用PCA模式使藥物在硬膜外腔持續泵注達到全產程鎮痛的效果。作為最常用的硬膜外分娩鎮痛阿片類藥物，舒芬太尼能夠激動μ1受體產生脊髓以上的鎮痛、鎮靜作用，但其也可激動μ2受體產生惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢等不良反應[13]。

有研究表明，κ受體在脊髓內分布濃度較高，在處理內臟痛方面，κ受體激動劑明顯優于μ受體激動劑[14]。納布啡為κ受體激動劑/μ受體部分拮抗型鎮痛藥，對μ受體有輕度的抑制作用，可選擇性地作用于脊髓和背根神經節細胞上的κ受體，產生脊髓水平的鎮痛，有效抑制內臟痛，從而產生鎮靜、鎮痛作用；同時雌激素、孕激素能夠增強κ受體激動劑的鎮痛效果，并且該藥物起效時間短，鎮痛持續時間長，半衰期時間也在3～5 h，其經肝臟代謝，隨糞便排出，對人體的傷害較小，且對呼吸和心血管功能的影響小，不增加心臟負荷，可維持血流動力學穩定；此外，其可部分拮抗μ受體還能夠保證患者的呼吸道順暢，有效降低呼吸抑制的發生率，在維持強效的鎮痛效果同時，還能夠減少藥物鎮痛過程中的風險[15-16]。本研究結果顯示，T0～T5時兩組產婦SBP、HR、SpO2水平及Ramsay評分比較，差異均無統計學意義，T3～T5時研究組VAS評分顯著高于對照組，表明納布啡和舒芬太尼具有相同的鎮靜效果，且對血流動力學影響小，但是T3～T5時納布啡的鎮痛效果低于舒芬太尼。分析其原因為，所有的κ受體激動劑均有封頂現象，且內臟痛可能并非完全由κ受體介導，μ受體的激活在處理內臟痛中也發揮了一定的作用；此外，隨著產程的進展，胎頭持續下降，產道擴張，驅體痛程度逐漸上升，在第一產程后期和第二產程產婦的疼痛多屬于軀體痛，因而在宮口開全時及第二產程納布啡的鎮痛效果不如舒芬太尼[17]。

分娩鎮痛的用藥安全性一直是產婦和醫師共同關注的問題。胎兒隨著妊娠時間推移，胎盤絨毛表面積增加，膜厚度下降，藥物的通透性也逐漸增加，胎盤是母嬰之間物質運輸的樞紐，母體血液的氧氣通過胎盤絨毛間隙進入胎兒血液，胎兒血中的二氧化碳也要彌散進入母體。麻醉藥物可通過直接或間接的方式對胎兒產生影響，前者是麻醉藥物直接抑制胎兒呼吸、循環中樞，后者是麻醉藥物通過抑制母體呼吸循環而對胎兒產生影響。新生兒中樞對鎮痛藥物高度敏感，且多數麻醉藥物屬于脂溶性，大量使用，容易透過胎盤循環，影響胎兒，造成窒息。以往多根據Apgar評分判斷新生兒的窒息程度，但其特異性較低，不能判斷新生兒的內環境情況，其出生后酸堿平衡狀況可逐漸惡化。因此近年來有學者主張對新生兒的臍帶血進行血氣分析，以此來診斷其缺氧和酸中毒情況[18]。臍動脈血是胎兒循環利用后的靜脈血，從胎兒流向胎盤，臍動脈血的血氣分析可以反映體內氧合和酸堿狀況，胎兒在母體內出現窒息時，其體內酸堿平衡失調，產生大量酸性代謝物質，而Lac是缺氧、缺血狀態的高特異性指標，缺氧早期即可表現為Lac升高。此外，NBNA評分可以反映新生兒神經系統的功能情況，評估用藥對新生兒的影響，是患兒腦損傷的早期診斷指標，NBNA評分小于35分說明藥物對新生兒神經系統有抑制作用。本研究結果顯示，兩組新生兒Apgar評分、NBNA評分和臍動脈血氣各項指標值均在正常范圍內，兩組比較，差異均無統計學意義，表明納布啡和舒芬太尼均不會造成新生兒窒息缺氧狀態，沒有酸中毒的不良征象，納布啡可安全應用于分娩鎮痛，與吳慧紅等[19]研究結果相符。此外，本研究結果顯示，研究組產婦惡心、嘔吐發生率均顯著低于對照組，表明納布啡應用于分娩鎮痛，產婦不良反應的發生率低于舒芬太尼，這可能與納布啡部分抑制μ受體，故惡心、嘔吐的發生率更低有關[20]。

綜上，納布啡應用于分娩鎮痛在產婦宮口全開前鎮痛效果與舒芬太尼相當，且具有相同的鎮靜效果，對產婦血流動力學的影響小，且對新生兒和產婦不良影響較小，可以考慮在臨床工作中應用，但本研究的不足之處在于未對產婦進行更進一步的追蹤隨訪，未對產婦的泌乳時間及泌乳量等進行測定，未來可針對此進一步進行研究。