馬來酸曲美布汀聯合雙歧桿菌三聯活菌治療糖尿病性腹瀉患者的前瞻性研究

吳雷濤，韓子恒，王登峰，陳慶禹

（中國人民解放軍94600部隊醫院內科，河南 鄭州 456000）

糖尿病性腹瀉是糖尿病常見的一種慢性并發癥，主要表現為頑固性、間歇性腹瀉，其病程遷延不愈，可導致患者水、電解質紊亂，并影響血糖控制效果。臨床治療糖尿病性腹瀉多以改善胃腸道運動功能為目的，包括營養支持、控制飲食、胃腸解痙、補液及藥物治療等。其中雙歧桿菌三聯活菌用于治療腸道菌群失調癥，輕、中型急性腹瀉，慢性腹瀉，腹脹，便秘等，可在一定程度上改善患者病情，但其單一用藥療效緩慢[1]。馬來酸曲美布汀屬于胃腸運動功能調節劑，主要成分為3，4，5- 三甲氧基苯甲酸丁酯馬來酸鹽，常被用于治療胃腸道運動功能紊亂引起的腹瀉、便秘等癥狀，可抑制亢進肌群運動，減少乙酰膽堿釋放，抑制平滑肌運動，臨床療效顯著[2]?；诖?，本研究旨在探討馬來酸曲美布汀聯合雙歧三聯活菌治療糖尿病性腹瀉的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月中國人民解放軍94600部隊醫院收治的110例糖尿病性腹瀉患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各55例。對照組患者中男性29例，女性26例；年齡45～75歲，平均（60.18±7.36）歲；糖尿病病程4～25年，平均（14.83±4.93）年；腹瀉病程1～10年，平均（5.53±2.13）年。觀察組患者中男性28例，女性27例；年齡45～75歲，平均（59.86±7.31）歲；糖尿病病程4～25年，平均（14.53±4.85）年；腹瀉病程1～10年，平均（5.06±2.01）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《內科學（第14版）》[3]中糖尿病性腹瀉的相關診斷標準者；有糖尿病史，且臨床表現為無痛性、頑固性、間歇性腹瀉，大便呈糊狀或水樣便者等。排除標準：對本研究藥物過敏者；伴有其他原因引起的腹瀉者；伴有糖尿病引起其他炎癥反應性疾病者；心、肝、腎等重要器官嚴重損害，且凝血功能異常者；伴有自身免疫性疾病、血液系統疾病者；肝膽、胃腸道等器質性消化道疾病及重大手術史者等。本研究經中國人民解放軍94600部隊醫院醫學倫理委員會審核并批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均接受營養支持、控制飲食、胃腸解痙、補液及口服降糖藥等基礎治療。對照組患者在基礎治療的基礎上接受雙歧桿菌三聯活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規格：0.21 g/粒）口服治療，0.42 g/次，3次/d。觀察組患者在對照組的基礎上接受馬來酸曲美布汀片（海南普利制藥股份有限公司，國藥準字H20040438，規格：0.2 g/片）口服治療，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：根據《內科學（第14版）》[4]評估兩組患者治療后臨床療效，其中腹瀉癥狀消失，排便次數恢復正常，大便性狀正常為治愈；腹瀉癥狀改善，排便次數接近正常，大便性狀變稠，為斷邊光滑的柔軟塊狀即為顯效；腹瀉癥狀略有好轉，排便次數較治療前有所減少，大便性狀略變稠，為粗邊蓬松塊，糊狀大便即為有效；腹瀉癥狀較治療前無明顯改善或反而加重，排便次數較治療前未減少，大便不成形、水狀、無固體塊為無效，總有效率=治愈率+顯效率+有效率。②腸道壓力：治療前后采用水灌注式肛門直腸測壓導管測定兩組患者排便壓，采用直腸球囊注氣法測定直腸容量初始感覺閾值、排便閾值、最大耐受閾值。③血糖水平：治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖水平，采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白水平，采集患者餐后2 h靜脈血2 mL，采用與空腹血糖相同的檢測方法檢測餐后2 h血糖水平。④胃腸激素水平：治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，肝素抗凝后，進行離心操作（3 000 r/min，15 min）取血漿，采用放射免疫分析法測定血漿胃泌素、生長抑素及胃動素水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析處理，計數資料（臨床療效）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（腸道壓力、血糖水平、胃腸激素水平）以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 腸道壓力 治療后兩組患者排便壓較治療前降低，且觀察組較對照組降低；而兩組患者直腸容量初始感覺閾值、排便閾值、最大耐受閾值均高于治療前，且觀察組較對照組升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腸道壓力比較(±s)

表2 兩組患者腸道壓力比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數 排便壓(mmHg) 直腸容量初始感覺閾值(mL) 排便閾值(mL) 最大耐受閾值(mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 33.16±1.94 30.76±1.28* 29.45±4.16 37.78±5.83* 73.26±6.53 82.39±8.12* 101.27±8.34 120.45±12.56*觀察組 55 33.83±1.91 28.35±1.05* 29.16±4.55 43.69±6.13* 73.84±6.45 89.45±8.87* 101.93±8.12 140.73±11.97*t值 1.825 10.796 0.349 5.181 0.469 4.354 0.421 8.668 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血糖水平 治療后兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖水平均低于治療前，且觀察組較對照組降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血糖水平比較(±s)

表3 兩組患者血糖水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 空腹血糖(mmol/L) 糖化血紅蛋白(%) 餐后2 h血糖(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 8.55±1.05 8.09±1.01* 8.19±0.87 7.66±0.76* 12.83±1.04 12.15±0.93*觀察組 55 8.93±1.09 6.69±0.56* 8.14±0.83 6.81±0.51* 12.59±1.01 10.18±0.85*t值 1.862 8.990 0.308 6.887 1.228 11.596 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 胃腸激素水平 治療后兩組患者血漿胃泌素、胃動素水平均低于治療前，且觀察組較對照組降低；而兩組患者血漿生長抑素水平均高于治療前，且觀察組較對照組升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胃腸激素水平比較( ±s?, ng/L)

表4 兩組患者胃腸激素水平比較( ±s?, ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 胃泌素 生長抑素 胃動素治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 289.59±36.97 210.53±26.45* 27.11±8.14 35.67±9.33* 584.13±75.86 451.67±59.44*觀察組 55 288.17±36.13 175.33±25.34* 27.89±8.09 46.34±10.97* 591.06±75.12 354.19±56.65*t值 0.204 7.127 0.504 5.495 0.481 8.804 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病性腹瀉的發病機制目前尚未完全明確，但有研究認為，糖尿病患者的長期高血糖可并發自主神經病變，胃腸激素分泌異常，胃腸道異常蠕動，打破腸道微生態平衡，進而影響消化吸收，形成腹瀉[5]。臨床常用雙歧桿菌三聯活菌糾正腸道菌群紊亂，其屬于口服活菌制劑，有效成分為長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌，口服后黏附于腸道大量繁殖，直接補充機體正常生理細菌，減少腸源性毒素的產生，抑制并清除腸道中致病菌，調整腸道菌群平衡，促進機體對營養物的消化，合成機體所需的維生素，激發機體免疫力，進而提高臨床療效，但僅用該藥物無法有效改善患者胃腸消化道運動受限、胃腸激素失調等問題[6-7]。

馬來酸曲美布汀為一種調節消化系統蠕動的調節劑，能夠減少胃前庭部運動振幅，抑制運動機能亢進肌群運動，促生理性消化道運動，并作用于阿片受體、膽堿能受體，減少乙酰膽堿的釋放，抑制平滑肌運動，從而降低腸內壓，提升腸道容量感知，改善糖尿病性腹瀉患者癥狀[8]。本研究中，治療后觀察組患者治療總有效率、直腸容量初始感覺閾值、排便閾值及最大耐受閾值均高于對照組，而排便壓較對照組降低，說明馬來酸曲美布汀聯合雙歧桿菌三聯活菌可進一步改善患者腸道壓力，提升腸道容量感知，有效提高腸道最大耐受閾值，促進患者臨床癥狀的改善，臨床效果顯著。

糖尿病性腹瀉作為糖尿病晚期并發癥，發病過程中可伴有不同程度的血糖升高與胃腸激素水平變化，其中空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白為常見的血糖指標，可反映糖尿病性腹瀉患者病情嚴重程度，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平升高，提示機體病情加重[9]；而胃泌素、生長抑素、胃動素為常見的胃腸激素指標，主要是胃腸黏膜的化學信使細胞分泌的激素，具有調節消化道與消化腺的功能，可反映機體胃腸道運動功能，其中胃泌素由胃竇部、十二指腸近端G細胞分泌，能夠促進胃腸道黏膜大量分泌水和電解質，其水平升高可導致胃腸道腹瀉的發生；生長抑素是一種環狀多肽類激素，可對大多數胃腸激素的分泌產生抑制作用，同時具有抑制胃腸運動、膽囊收縮、腸道內容物轉運、胃酸分泌等作用，其水平降低可引發腹瀉；胃動素由腸道Mo細胞分泌，作用于消化系平滑肌上的胃動素受體，增強平滑肌收縮，從而促進胃腸蠕動，縮短食物在小腸內的停留時間，加速胃排空，其分泌增加，導致正常的吸收受到影響，從而引起腹瀉[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、血漿胃泌素、胃動素水平均低于對照組，而血漿生長抑素水平較對照組升高，說明馬來酸曲美布汀聯合雙歧桿菌三聯活菌可降低糖尿病性腹瀉患者血糖水平，改善患者胃腸道運動功能。分析其原因可能為，腸道菌群紊亂可導致內毒素入血，誘發炎癥反應，導致胰島素抵抗。馬來酸曲美布汀作為胃腸運動功能調節劑，作用機制較為穩定，具有調節腸道菌群的作用，能夠減少胃腸功能亢進，且與降糖藥或胰島素無明顯交叉作用，可進一步降低患者血糖水平；此外，馬來酸曲美布汀可促進血管活性肽、P物質等胃腸激素的分泌，其中血管活性肽可刺激腸蠕動，P物質存在于腦和消化道，是一種引起腸道收縮的強促進劑，兩者可刺激胃腸蠕動，調節胃腸運動，進而使患者胃腸運動功能得以改善，提高消化吸收效率[11-12]。

綜上，馬來酸曲美布汀聯合雙歧桿菌三聯活菌可改善糖尿病性腹瀉患者腸道壓力，提升腸道容量感知，有效提高腸道最大耐受閾值，并降低血糖水平，改善胃腸道運動功能，從而改善患者臨床癥狀，治療效果顯著，值得臨床推廣應用。