重組人表皮生長因子聯(lián)合卡波姆治療白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥的療效及機制分析

楊 健

（開江縣中醫(yī)院眼科，四川 達州 636250）

白內(nèi)障為眼科常見疾病，手術(shù)治療為其主要根治性方案，白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)臨床應用廣泛，但手術(shù)操作可能破壞眼表結(jié)構(gòu)，最終形成干眼癥。白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥的臨床干預手段多為對癥治療，卡波姆眼用凝膠中的水分可均衡釋放，并快速彌散于整個眼球表面，達到維持淚液分泌的效果，從而防止眼睛干澀；玻璃酸鈉滴眼液能夠促進損傷的結(jié)膜和角膜上皮細胞修復，兩者均具有良好的保水性，聯(lián)合應用能夠促進白內(nèi)障患者術(shù)后干眼癥狀好轉(zhuǎn)和淚膜穩(wěn)定性恢復，但難以對干眼癥進行徹底根治[1]。重組人表皮生長因子滴眼液中富含甘油、甘露醇，對眼球具有滋潤保濕作用，同時能夠增加淚膜的穩(wěn)定性；此外，其還能夠促進淚液分泌和角膜上皮細胞再生，有效縮短受損角膜的愈合時間[2]。基于此，本研究旨在探究重組人表皮生長因子聯(lián)合卡波姆對白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者干眼癥狀及炎性因子、應激反應指標水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2021年11月開江縣中醫(yī)院收治的白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者114例（114眼），根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，各57例（57眼）。對照組患者中男性30例，女性27例；年齡42～72歲，平均（56.56±3.54）歲；白內(nèi)障病程1～9年，平均（5.67±2.12）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～28 kg/m2，平均（23.61±1.23） kg/m2；老年白內(nèi)障39例，代謝性白內(nèi)障14例，其他4例。聯(lián)合組患者中男性31例，女性26例；年齡41～71歲，平均（56.95±3.78）歲；白內(nèi)障病程 0.5～10 年，平均（5.81±1.53）年；BMI 19～28 kg/m2，平均（23.70±1.80） kg/m2；老年白內(nèi)障36例，代謝性白內(nèi)障16例，其他5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《眼科學》[3]中干眼癥相關(guān)診斷標準者；初次發(fā)病者；成功完成白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)者；既往無眼部手術(shù)史者；肝、腎功能正常者等。排除標準：合并結(jié)締組織性疾病或術(shù)后嚴重角膜功能失代償者；合并精神病或精神障礙無法配合完成治療及檢查者；合并眼部感染性疾病者；伴先天性無淚癥、淚囊炎者等。本研究經(jīng)開江縣中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受卡波姆眼用凝膠（Dr.Gerhard Mann, Chem.-Pharm. Fabrik GmbH，注冊證號H20150262，規(guī)格：10 g∶20 mg）、玻璃酸鈉滴眼液[中山萬漢制藥有限公司，國藥準字H20213567，規(guī)格：0.1%（5 mL∶5 mg）]治療。卡波姆眼用凝膠：1滴/次，4次/d；玻璃酸鈉滴眼液：1滴/次，5次/d。聯(lián)合組患者在卡波姆眼用凝膠、玻璃酸鈉滴眼液治療的基礎(chǔ)上應用重組人表皮生長因子滴眼液[桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，國藥準字 S20143010，規(guī)格：5 000 IU（10 μg）/0.5 mL/支 ]治療，1～2滴/次，4次/d。兩組患者均持續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。根據(jù)《干眼臨床診療專家共識（2013年）》[4]中的相關(guān)評估標準將治療后療效分為治愈（在裂隙燈下觀察眼結(jié)膜均無裂隙，且無干眼癥狀），有效（在裂隙燈下觀察眼結(jié)膜發(fā)現(xiàn)少量裂隙，干眼病情緩解），無效（在裂隙燈下觀察眼結(jié)膜發(fā)現(xiàn)明顯裂隙，干眼病情無緩解），總有效率=（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后干眼相關(guān)癥狀。嚴格無菌操作，將濾紙條首端折線處返折5 mm ，將其放在患眼結(jié)膜囊中外1/3的位置，保持雙眼微睜向下看或自然閉合，5 min后取下濾紙條觀察基礎(chǔ)淚液分泌實驗（SIt）值；角膜熒光素染色評分（FL），分值為0～12分，得分越高表明患者角膜熒光素染色程度越高，角膜損傷越嚴重[5]；在裂隙燈下觀察兩組患者的淚膜破裂時間（BUT），其值越長，表明患者干眼癥狀恢復越好。③炎性因子與氧化應激指標。向結(jié)膜囊內(nèi)滴注100 μL 0.9%氯化鈉溶液，患者轉(zhuǎn)動眼球使淚液與0.9%氯化鈉溶液混合后，輕置毛細玻管在穹窿結(jié)膜與球結(jié)膜連接處，微壓，吸取淚液，通過酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測淚液白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素 -8（IL-8）、丙二醛（MAD）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）水平，試劑盒來自美國羅氏公司。④疾病相關(guān)因子。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血2 mL，離心處理（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，時間：10 min）后取血清，通過酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶 -2（MMP-2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）水平，試劑盒由美國B&D公司提供。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，臨床療效為計數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，使用χ2檢驗；干眼相關(guān)癥狀、炎癥反應、氧化應激、疾病相關(guān)因子指標為計量資料，以(±s)表示，使用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，聯(lián)合組患者治療總有效率（96.49%）高于對照組（80.70%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 干眼相關(guān)癥狀 與治療前比較，治療后兩組患者SIT值、BUT均延長，且聯(lián)合組長于對照組；治療后兩組患者FL評分均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者干眼相關(guān)癥狀比較(±s)

表2 兩組患者干眼相關(guān)癥狀比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。SIt：基礎(chǔ)淚液分泌實驗；FL：角膜熒光素染色評分；BUT：淚膜破裂時間。

組別 例數(shù) SIt 值(mm/5 min) FL(分) BUT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 57 4.25±1.21 7.32±1.29* 10.15±0.29 5.75±1.21* 8.29±1.56 10.61±1.33*聯(lián)合組 57 4.13±1.45 11.59±1.55* 10.18±0.79 3.01±0.25* 8.33±1.89 12.27±1.58*t值 0.480 15.986 0.269 16.743 0.123 6.068 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 炎性因子與應激反應指標 與治療前比較，治療后兩組患者淚液IL-1β、IL-8、MAD、LPO水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者淚液炎癥反應和氧化應激指標比較(±s)

表3 兩組患者淚液炎癥反應和氧化應激指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-1β：白細胞介素 -1β；IL-8：白細胞介素 -8；MAD：丙二醛；LPO：脂質(zhì)過氧化物。

組別 例數(shù) IL-1β(ng/L) IL-8(ng/L) MAD(U/L) LPO(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 57 135.83±13.81 81.16±5.54* 146.56±13.58 77.47±4.61* 8.22±3.39 5.24±1.23* 2.39±0.23 1.86±0.34*聯(lián)合組 57 136.72±14.89 44.45±5.67* 144.11±13.94 52.74±4.87* 8.80±2.48 3.43±1.10* 2.36±0.24 1.20±0.43*t值 0.331 34.962 0.950 27.842 1.043 8.281 0.681 9.090 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 疾病相關(guān)因子水平 與治療前比較，治療后兩組患者血清MMP-2、PEDF水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組；治療后兩組患者血清VEGF水平均升高，且聯(lián)合組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者疾病相關(guān)因子水平比較(±s)

表4 兩組患者疾病相關(guān)因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶 -2；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；PEDF：色素上皮衍生因子。

組別 例數(shù) MMP-2(ng/mL) VEGF(pg/mL) PEDF(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 57 20.31±3.19 14.25±3.03* 52.39±5.23 111.86±6.34* 722.91±70.53 671.93±56.35*聯(lián)合組 57 20.33±2.36 10.15±2.25* 53.36±6.24 132.20±5.43* 734.85±71.56 527.04±43.37*t值 0.038 8.202 0.899 18.396 0.897 15.384 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)常導致患者出現(xiàn)干眼癥狀，且干眼癥患者病程較長，易反復發(fā)作，淚液質(zhì)或量異常可導致患者表現(xiàn)出程度不一的眼部不適感，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。玻璃酸鈉可抑制眼部水分流失，卡波姆眼用凝膠可促進凝膠中水分均衡釋放，共同模擬淚液分泌，進而改善白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者的臨床癥狀，但對患者病理性損傷的改善作用不足[6]。

白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)眼內(nèi)操作或者灌注因素可致眼表神經(jīng)感覺異常，進而影響眼表功能，形成干眼癥。重組人表皮生長因子為53個氨基酸殘基組成的表皮生長因子（EGF）類似物，可使細胞質(zhì)位點磷酸化，同時提高細胞內(nèi)脫氧核糖核苷酸拓撲異構(gòu)酶活性，促進多種組織細胞再生修復。重組人表皮生長因子滴眼液滴眼后可能使眼部透明質(zhì)酸、彈性纖維蛋白等細胞外大分子合成，推動角膜基質(zhì)或纖維細胞進入細胞分裂周期，從而修復白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)創(chuàng)面，最終促進淚膜的穩(wěn)定性恢復[7]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比，治療后聯(lián)合組患者治療總有效率升高，SIt值、BUT延長，F(xiàn)L評分降低，提示重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可改善白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者眼表功能、干眼情況，療效顯著。

白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥主要發(fā)病原因為，手術(shù)操作對角膜上皮點狀剝脫、眼表上皮機械性損傷，組織損傷使眼內(nèi)促分裂原活化蛋白激酶釋放異常增加，可導致機體淚液IL-1β、IL-8等炎性因子分泌增加，繼而誘導超氧陰離子的釋放，提高過氧化物MAD、LPO水平，增加炎癥反應與氧化應激損傷，進一步導致眼部組織損傷及干眼癥狀加重[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者淚液IL-1β、IL-8、MAD、LPO水平均低于對照組，提示重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者干眼療效確切，能夠有效降低眼部炎癥反應，改善氧化應激狀態(tài)。分析其原因為，重組人表皮生長因子滴眼液生物相容性、可塑性較高，輔助角膜上皮細胞再生，進而降低組織損傷，抑制炎性介質(zhì)、氧化應激因子的釋放，減輕炎癥反應及氧化應激反應[9]。

白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后干眼癥患者的角膜會受到損傷，進而影響患者術(shù)后視力恢復。MMP-2參與角膜炎癥及角膜新生血管形成的過程，其可促進細胞外基質(zhì)降解，影響眼表組織術(shù)后修復；PEDF是維持角膜、玻璃體無血管狀態(tài)的主要血管增生抑制因子；而VEGF為血管新生促進因子，可促進角膜損傷的愈合，三者在白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者角膜損傷重建中發(fā)揮著重要作用[10]。本研究中，治療后聯(lián)合組患者血清MMP-2、PEDF水平均低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，提示重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可調(diào)節(jié)白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者疾病相關(guān)因子水平，促進眼部修復。分析其原因為，重組人表皮生長因子滴眼液可促進與表皮細胞、內(nèi)皮細胞增殖有關(guān)的基因表達，從基因?qū)用嬲{(diào)控組織修復相關(guān)因子表達，降低血清MMP-2、PEDF水平；可誘導分化成熟的表皮細胞逆轉(zhuǎn)化為表皮干細胞，進而提高羥脯氨酸的合成，促進組織修復相關(guān)因子VEGF的表達[11]。

綜上，重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可改善白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥患者干眼相關(guān)癥狀，同時有效抑制炎癥反應，改善氧化應激狀態(tài)，調(diào)節(jié)疾病相關(guān)因子水平，促進眼部修復，療效確切。但本研究為樣本量有限的單中心研究，重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后干眼癥療效及機制仍有待進一步研究予以驗證。