超聲分類評估法在預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用價值

蔡夢君，查海玲，宗晴晴，潘加珍，劉心培，杜 宇，丁志穎，王 慧，鄧 晶，栗翠英

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲診斷科，江蘇 南京 210029

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤［1］。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者總體復(fù)發(fā)和后期生存的最重要的預(yù)測指標(biāo)，準(zhǔn)確評估及精準(zhǔn)處理腋窩淋巴結(jié)，減少可避免的創(chuàng)傷是現(xiàn)階段乳腺外科臨床所面臨的重要挑戰(zhàn)［2］。近年來，超聲檢查作為腋窩淋巴結(jié)評估的非侵入性方法越來越受到人們的重視。在許多國家，超聲檢查已成為評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的首選方法［3］。本文旨在探討如何利用常規(guī)超聲技術(shù)更高效地預(yù)測術(shù)前乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2016年6月—2019年9月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科收治的1 235例女性乳腺癌患者作為研究對象，按照檢查時間先后順序?qū)⑵浞譃榻＝M與驗證組，其中建模組800例，驗證組435例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有其他腫瘤病史；② 多發(fā)性病灶；③ 超聲檢查前病灶已進(jìn)行活檢、接受過同側(cè)或?qū)?cè)的惡性腫瘤手術(shù)、放療、化學(xué)療法或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病史；④ 無完整臨床及影像學(xué)資料。

1.2 儀器與方法

采用意大利Esaote公司的Mylab Twice彩色超聲診斷儀，采用高頻線陣探頭LA523，頻率為4～13 MHz。患者取仰臥位，雙側(cè)上肢90°外展，充分暴露雙側(cè)乳房及腋窩，由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師全面掃查患者的乳頭、乳暈及乳房各個象限。記錄灰階模式下病灶的最長徑、位置（外上、外下、中央?yún)^(qū)、內(nèi)上、內(nèi)下象限）、形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則）、邊緣（光整、不光整）、鈣化情況（無、點(diǎn)狀、粗大及細(xì)小）、內(nèi)部回聲（低、等、高、囊實性）及后方回聲（無改變、衰減、增強(qiáng)、混合），以及腋窩淋巴結(jié)的長度、厚度、皮質(zhì)厚度、形態(tài)分型（皮質(zhì)狹窄型、皮質(zhì)均勻增厚型、皮質(zhì)不均勻增厚型、淋巴門消失型）。在彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）模式下觀察病灶的血流情況（按照Adler標(biāo)準(zhǔn)分級［4］）、阻力指數(shù)（resistant index，RI）（≤0.7、＞0.7），腋窩淋巴結(jié)的血供情況（豐富、不豐富）及血流分型（淋巴門型、中央型、邊緣型、混合型）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 24.0軟件對建模組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，以病理學(xué)檢查結(jié)果作為腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)，定量資料用±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料使用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。將單因素分析中P＜0.05的因素引入二元logistic回歸分析中，得出與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)立影響因素并計算出其OR值，參考OR值并兼顧模型易用性制訂賦分規(guī)則，計算出每例患者的總分值，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲分類評估系統(tǒng)，繪制建模組及驗證組總分值的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價該評分系統(tǒng)的預(yù)測能力。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

建模組樣本800例，年齡23～91歲，平均年齡（52.52±11.42）歲，經(jīng)病理學(xué)檢查結(jié)果證實為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移299例（37.38%），未轉(zhuǎn)移501例（62.62%）。驗證組樣本435例，年齡25～92歲，平均年齡（53.63±12.02）歲，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移151例（34.71%），未轉(zhuǎn)移284例（65.29%）。

2.2 單因素分析

對建模組原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)超聲特征進(jìn)行單因素分析（表1、2），結(jié)果顯示腫塊最長徑、邊緣、RI，以及淋巴結(jié)厚度、皮質(zhì)厚度、形態(tài)分型、血供類型、血供是否豐富與腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05）。

表1 建模組與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的原發(fā)灶超聲特征單因素分析 n（%）

續(xù)表

表2 建模組與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的淋巴結(jié)超聲特征單因素分析 n（%）

2.3 Logistic回歸分析

將單因素分析篩選出的有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行二元logistic回歸分析，分析結(jié)果顯示，腫塊最長徑、邊緣及淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、形態(tài)分型、血供類型是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素（表3）。

表3 多因素二元logistic回歸分析

2.4 評分系統(tǒng)的確立

參考二元logistic回歸分析計算出的各獨(dú)立危險因素的OR值，并結(jié)合評分系統(tǒng)實際可操作性，制訂賦分規(guī)則（表4），計算得出800例乳腺癌患者的總分值（表5）及每個分值所對應(yīng)乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

表4 乳腺癌患者原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)超聲特征賦值規(guī)則

表5 建模組800例乳腺癌患者賦值結(jié)果

2.5 繪制ROC曲線檢測以驗證評分系統(tǒng)的診斷效能

繪制各獨(dú)立危險因素及總分值的ROC曲線（圖1）并評價效果（表6）。總分值曲線下面積（area under curve，AUC）為0.783，高于所有單因素AUC，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且總分值ROC曲線的準(zhǔn)確度最高，特異度、靈敏度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均較高，彌補(bǔ)了單因素評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果的不足。

圖1 建模組各獨(dú)立危險因素及總分值ROC曲線

表6 建模組各獨(dú)立危險因素及總分值評估效果

2.6 參照乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分類法將總分值分段以分類評估

參照BI-RADS分類法將總分值分段：分值0分為3類，淋巴結(jié)未見明顯異常，轉(zhuǎn)移概率小于10%；分值1、2分為4A類，低度可疑，轉(zhuǎn)移概率10%～30%；分值3～5分為4B類，中度可疑，轉(zhuǎn)移概率30%～60%；分值6～8分為4C類，高度可疑，轉(zhuǎn)移概率＞60%；分值9、10分為5類，極高度可疑，轉(zhuǎn)移概率＞95%（表7）。

表7 建模組總分值分類結(jié)果

2.7 驗證結(jié)果

將驗證組數(shù)據(jù)帶入評分系統(tǒng)中計算各個患者的總分值，繪制總分值ROC曲線并評價效果（表8，圖2），AUC為0.831，將總分值分段，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率符合預(yù)設(shè)（表9），證明分類評估法預(yù)測效果良好。

表9 驗證組435例乳腺癌患者賦值及總分值分類結(jié)果

圖2 驗證組各獨(dú)立危險因素及總分值ROC曲線

表8 驗證組各獨(dú)立危險因素及總分值評估效果

3 討 論

乳腺癌是危害中國女性生命健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但乳腺癌預(yù)后效果相對較好，生存率總體相對較高［5］。因此，如何在不影響乳腺癌患者治療效果的前提下提升其術(shù)后生活質(zhì)量是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

腋窩淋巴結(jié)狀況是乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，乳腺癌患者生存率隨著陽性淋巴結(jié)數(shù)目的增多而降低［6］。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）可以較為準(zhǔn)確地判斷腋窩淋巴結(jié)的情況，但同時會帶來上肢淋巴水腫、神經(jīng)損傷、關(guān)節(jié)活動障礙等短期及長期的并發(fā)癥。20世紀(jì)初，NSABP B-04［7］研究證實，腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，ALND與患者預(yù)后關(guān)聯(lián)不大。此后，隨著前哨淋巴結(jié)概念的提出以及試驗研究的深入，前哨淋巴結(jié)陰性免除ALND被證實安全可行。如今，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代ALND成為淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者的腋窩分期的標(biāo)準(zhǔn)方法，而對于1、2個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保乳及放療患者，IBCSG 23-01［8］、ACOSOG Z0011［9］及AMAROS［10］研究均證實ALND可以免行。

但SLNB也有其缺點(diǎn)，有資料［11］顯示，SLNB有10%的假陰性率，且其為有創(chuàng)性檢查，故仍有導(dǎo)致并發(fā)癥的可能［12］，近年來淋巴結(jié)陰性者能否免除SLND漸漸成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。2007年，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）發(fā)布了一個多變量模型（MSKCC Nomogram）［13］，用來評估患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，輔助確定腋窩手術(shù)方式。除此之外，還有很多與此相似的數(shù)學(xué)模型相繼涌現(xiàn)，但大都為術(shù)后回顧式模型。臨床上迫切需要一個術(shù)前的、準(zhǔn)確的、簡單易行的無創(chuàng)性影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。意大利的SOUND（sentinel node vs observation after axillary ultrasound）［14］是目前唯一一項在早期乳腺癌中旨在以B超檢查作為無創(chuàng)手段實現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)分期的前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床試驗，但試驗仍在進(jìn)行中。

B超具有操作簡單、經(jīng)濟(jì)實惠、對身體傷害性極小、檢出率高等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于許多疾病的篩查工作，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，高達(dá)12～15 MHz的高分辨率傳感器能提供詳細(xì)的淋巴結(jié)形態(tài)描述，成為判斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的重要檢查手段［15］。本研究在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一種無創(chuàng)性腋窩淋巴結(jié)評估方法，可幫助臨床醫(yī)師術(shù)前預(yù)測乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在保證診斷效能的同時改善患者預(yù)后。

本研究經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析得出腫塊最長徑、邊緣是否光整、淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、淋巴結(jié)形態(tài)分型、淋巴結(jié)血供分類為乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。乳腺癌患者腫塊最長徑與腋窩淋巴結(jié)陽性正相關(guān)。有研究［16］認(rèn)為，乳腺原發(fā)腫瘤體積越大，發(fā)生腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高，與本研究結(jié)果相符。解剖學(xué)研究［17］表明，約75%的乳腺淋巴液由乳腺組織內(nèi)的淋巴管網(wǎng)流入腋窩淋巴結(jié)，故癌細(xì)胞浸潤乳腺組織越多，流入腋窩淋巴結(jié)的癌細(xì)胞越多，轉(zhuǎn)移率越高。

腫塊邊緣不光整包括模糊、毛刺、微小分葉、成角等，是乳腺癌常見征象［18］。在本研究中，癌腫邊緣不光整患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是光整患者的3.46倍。從病理學(xué)角度來看，癌細(xì)胞浸潤周邊組織，腫瘤與周圍基質(zhì)相互作用，乳腺小導(dǎo)管與膠原纖維組織增生導(dǎo)致的邊緣不光整，可提示腫瘤對周邊組織及淋巴管具有高度侵襲性［19］。邊緣“毛刺征”多出現(xiàn)于腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表達(dá)時，而VEGF與腫瘤血管有密切的關(guān)系，血管形成在腫瘤生長轉(zhuǎn)移過程中至關(guān)重要，豐富的血供極有利于腫瘤生長和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［20］。

正常淋巴結(jié)的實質(zhì)由皮質(zhì)和髓質(zhì)組成，癌細(xì)胞通過傳入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)首先浸潤皮質(zhì)的小梁旁竇和髓竇，皮質(zhì)會隨之增厚，侵襲程度加深后，皮質(zhì)持續(xù)增大、增厚，最終髓質(zhì)區(qū)域完全消失。有研究［21］表明，此時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高。本文將腋窩淋巴結(jié)形態(tài)分為皮質(zhì)狹窄型、皮質(zhì)均勻增厚型、皮質(zhì)不均勻增厚型和淋巴門消失型，統(tǒng)計結(jié)果顯示皮質(zhì)均勻增厚型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險是狹窄型的2.10倍，不均勻增厚型及淋巴門消失型分別是狹窄型的3.06、3.30倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且皮質(zhì)厚度與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，說明皮質(zhì)厚度增加，淋巴結(jié)形態(tài)失常時，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險也隨之增加。

根據(jù)CDFI檢測建模組乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)血流分布情況，本研究數(shù)據(jù)顯示腋窩淋巴結(jié)血供分型呈邊緣型及混合型的患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，分別是淋巴門型的3.53、4.57倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有研究［22］表明，良性淋巴結(jié)的血流多呈樹枝狀分布在淋巴門區(qū)域，而惡性淋巴結(jié)的血流多表現(xiàn)為周邊型或混合型分布，與本研究結(jié)果一致。其病理學(xué)基礎(chǔ)是，乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，淋巴門被侵及，結(jié)構(gòu)和血管被破壞，血流消失。同時在VEGF的刺激下，新的腫瘤血管不斷生成，從包膜下進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)，周邊型及混合型血流由此形成［22］。

在建模組中，本研究構(gòu)建的評分系統(tǒng)即總分值A(chǔ)UC為0.783，驗證組總分值A(chǔ)UC為0.831，且分值分類轉(zhuǎn)移率符合預(yù)設(shè)，證明該方法具有一定的臨床應(yīng)用價值。本評分系統(tǒng)兼顧了實際應(yīng)用的便捷性及準(zhǔn)確特點(diǎn)，分值范圍為0～10分，避免了評分規(guī)則繁雜及分值較大計算不便導(dǎo)致的不實用性。

本研究仍存在一些局限性：① 超聲評估的淋巴結(jié)可能與術(shù)后淋巴結(jié)病理學(xué)檢查不能一一對應(yīng)；② 并非所有的患者都行腋窩淋巴結(jié)清掃，當(dāng)SLNB結(jié)果陰性時，手術(shù)即終止；③ 單中心研究而非多中心；④ 多灶性是前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情形之一，但由于難以確定前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，本研究將其排除在外。

綜上所述，以腫塊最長徑、腫塊邊緣、淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、淋巴結(jié)形態(tài)分型、淋巴結(jié)血供類型這5個指標(biāo)分類建立的乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)評估系統(tǒng)可用于預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于減少非必要的腋窩手術(shù)、降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險、改善患者預(yù)后提供了新的思路。