補腎疏肝興陽湯聯合他達拉非片對動脈性勃起功能障礙肝郁腎虛型勃起功能和陰莖海綿體動脈血流動力學的影響

吳宗傳 李俊杰 胡開理 席俊羽 戴 寧

(1.安徽中醫藥大學第二附屬醫院男科，安徽 合肥 230001；2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院超聲科，安徽 合肥 230001；3.安徽中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，安徽 合肥 230001；4.安徽中醫藥大學中醫臨床學院2016級本科，安徽 合肥 230031；5.安徽中醫藥大學第一附屬醫院男科，安徽 合肥 230031)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是困擾成年男性常見的性功能障礙之一，不僅嚴重影響患者本人的生活質量，也影響夫妻伴侶間的親密關系，甚至易引發患者自我懷疑，從而影響其社會自信心[1]。ED同時也是冠心病[2]、卒中[3]等其他疾病的危險因素和早期癥狀。動脈性疾病引起的動脈性ED是ED的最常見類型，血管損傷、神經病變、內皮功能紊亂、尿道或骨盆損傷等都是動脈性ED發病的危險因素。近年來，隨著輔助特殊檢查與評估在臨床的應用，動脈性ED患者越來越多。5-磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)是治療動脈性ED的一線藥物，其中唯一長效的他達拉非片臨床應用多年，但仍有部分患者無法獲得滿意自然的性生活[4]。中醫常用溫補腎陽中藥治療ED，取得較好的臨床效果[5]。2019年9月至2020年5月，我們應用補腎疏肝興陽湯聯合他達拉非片治療動脈性ED肝郁腎虛型35例，并與單純應用他達拉非片治療35例對照，觀察對患者勃起功能和陰莖海綿體動脈血流動力學的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《中國男科疾病診斷治療指南(2013 版)》[6]中ED的診斷標準。中醫診斷參照《中國男科疾病診斷治療指南與專家共識(2016版)》[7]、《勃起功能障礙中西醫結合診療指南(試行版)》[8]中ED肝郁腎虛型診斷標準，主癥：陽痿不起，腰膝痠軟；次癥：早泄、遺精或滑精，性格多疑善慮，喜太息，神疲倦怠乏力；舌脈：舌淡紅或紅，苔薄白或少，脈弦細。

1.1.2 納入標準 國際勃起功能問卷-5(IIEF-5)評分≤21分[9]；經至少2次夜間陰莖勃起功能測定(NPTR)，顯示陰莖最大勃起平均硬度<60%，或陰莖勃起持續時間<10 min；前列地爾注射液10 μg行陰莖海綿體注射誘發陰莖勃起后，進行陰莖海綿體動脈彩色多普勒超聲檢查：收縮期最大血流速度(PSV)<25 cm/s；固定的性伴侶且性生活規律；入組前14 d未服用其他治療ED藥物；本研究經安徽中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 未能控制的高血壓[收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，舒張壓>100 mmHg]；未能控制的糖尿病[空腹血糖(FPG)>10.0 mmol/L]；精神異常，無法配合完成試驗；神經系統病變、脊髓損傷病史、骨盆外傷或手術病史；酒精中毒史或藥物濫用史；正在服用抗雄激素藥物、硝酸酯類藥物；肝腎功能異常；對研究中藥物過敏；NPTR結果為陰莖最大勃起平均硬度≥60%，且維持時間≥10 min[9]。

1.1.4 脫落標準 研究過程中發生嚴重不良反應且不能耐受者；癥狀加重，調整治療方案者；治療期間未按時服藥，無法評估療效者；研究過程中未按時隨訪者。

1.2 一般資料 全部70例均為安徽中醫藥大學第二附屬醫院男科門診動脈性ED肝郁腎虛型患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組35例，年齡22～54歲，平均(36.6±8.41)歲；病程0.4～5.5年，平均(1.9±0.32)年；健康問卷抑郁量表(PHQ-9)評分[7]平均(5.97±3.82)分；廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)評分[7]平均(5.67±3.31)分。對照組35例，年齡18～60歲，平均(34.1±9.18)歲；病程0.5～7年，平均(2.3±0.35)年；PHQ-9評分平均(5.97±2.50)分；GAD-7評分平均(5.61±2.54)分。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予他達拉非片[Lilly del Caribe Inc. Puerto Rico(波多黎各)，進口藥品注冊證號H20170022]5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用補腎疏肝興陽湯。藥物組成：柴胡10 g，炒白芍15 g，金橘葉10 g，蒺藜20 g，九香蟲10 g，酸棗仁10 g，生地黃15 g，熟地黃15 g，山茱萸10 g，山藥15 g，淫羊藿15 g，菟絲子15 g，郁金10 g，蜈蚣2 g，川牛膝12 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次飯后30 min溫服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療12周，要求患者在服藥1周后開始性生活。

1.4 觀察指標及方法 ①2組治療前后比較IIEF-5評分[9]。②2組治療前后陰莖海綿體予注射用前列地爾干乳劑(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20100048)10 μg注射，誘發陰莖勃起后行陰莖彩色多普勒超聲(美國GE公司)檢查陰莖海綿體動脈收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)及阻力指數(RI)。③2組治療后、療程結束后8周隨訪時，記錄患者嘗試每次性生活后性活動日志問題4(SEP4)、SEP5[10]，由患者對每次性生活勃起硬度的滿意度和總體滿意度進行報告，報告結果為“滿意”和“不滿意”，根據報告結果計算滿意度，滿意度=滿意次數/總性生活次數×100%。④治療前后進行安全性相關指標血常規、尿常規、肝腎功能檢查。

2 結果

2.1 2組病例情況 治療過程中，因未按規定用藥、中途失訪，治療組脫落5例，對照組脫落4例，最終治療組30例、對照組31例完成試驗。

2.2 2組治療前后IIEF-5評分比較 治療組30例，治療前IIEF-5評分(10.87±5.16)分，治療后(23.70±1.27)分；對照組31例，治療前IIEF-5評分(11.00±5.39)分，治療后(20.71±3.12)分。2組治療后IIEF-5評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后陰莖海綿體動脈血流動力學指標比較 治療組治療后PSV、EDV及RI均較本組治療前升高(P<0.05)，對照組治療后PSV、EDV均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后PSV、EDV、RI均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后陰莖海綿體動脈血流動力學指標比較

2.4 2組治療后SEP4、SEP5滿意度比較 治療后治療組SEP4、SEP5滿意度均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后SEP4、SEP5滿意度比較

2.5 2組隨訪時SEP4、SEP5滿意度比較 隨訪時治療組SEP4、SEP5滿意度均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組隨訪時SEP4、SEP5滿意度比較

2.6 2組安全性情況比較 治療組30例，出現小腿輕微疼痛1例；對照組31例，出現輕微背痛和面部潮紅1例。均未予特殊處理，癥狀自行緩解，完成治療方案。

3 討論

ED是成年男性常見的健康問題之一，預計全球2025年患病人數將達到3.22億[11]。國內流行病學調查結果表明，ED在大陸地區有很高的發病率，并且不同年齡段男性都有可能被ED困擾[12-13]。神經、血管、內分泌、心理等任何一個方面的異常都可導致ED發生，作為ED主要病因之一的血管因素，動脈性病變是其中最為常見的類型[14]。他達拉非片每日小劑量5 mg長期服用可改善血管內皮功能[15]，誘導內皮型一氧化氮合酶(eNOS)活化[16]，改善勃起功能。同時，他達拉非片也避免了短效PDE5i需在每次性交前臨時服用的缺點，但仍然有ED患者對于他達拉非片不應答，造成部分患者療效不佳[17-19]。

中醫學認為，肝血、腎精是性活動的物質基礎，腎精充足是動力，肝主疏泄，使氣機調達，血液充盈于宗筋，陰莖勃起。動脈性ED病因復雜，基本病機在于腎、肝、心、脾等臟器功能受損，氣血陰陽不足或濕濁痰瘀阻絡，經脈失暢，氣血不充。動脈性ED證候虛實不一，虛在于腎，腎陰不足，實在于肝，陽痿久治不愈，多致肝郁。病理變化多腎虛、肝郁、血瘀，故治療總原則在于補腎，疏肝，活血。補腎疏肝興陽湯中生地黃、熟地黃、山茱萸、山藥、菟絲子補益腎水，滋陰填精，均為君藥。柴胡、金橘葉、蒺藜、郁金、白芍、酸棗仁解郁疏肝，益血養肝，均為臣藥。“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”，在大量補陰藥基礎上，加淫羊藿溫潤補肝腎，為佐藥，使陰得陽助，泉源不竭。九香蟲、蜈蚣溫元通絡，共興陽道，川牛膝引藥下行入腎，又通血脈治痿證，共為使藥。諸藥合用，共奏補腎疏肝、活血興陽之效。現代藥理研究證實，淫羊藿一方面通過增加陰莖海綿體平滑肌中神經元型一氧化氮合酶(nNOS)、動脈內皮細胞中eNOS、陰莖海綿體細胞NOS活性，以及明顯降低PDE5A1、PDE5A2在陰莖組織的表達，另一方面抑制陰莖海綿體組織內RhoA/Rho激酶活性，通過降低Rock2的表達，從而減弱平滑肌細胞收縮、松弛陰莖海綿體平滑肌細胞[20]。蒺藜、九香蟲可通過下丘腦-垂體-性腺軸刺激睪酮分泌[21-22]。蜈蚣可激活一氧化氮(NO)/環鳥苷酸(cGMP)/環鳥苷酸依賴的蛋白激酶(PKG)通路、磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/nNOS通路、環腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)通路，抑制缺氧誘導因子1α(HIF-1α)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，改善勃起功能[23]。

IIEF-5評分是一種患者報告的結果指標，涉及男性性功能的相關領域(即勃起功能、性高潮功能、滿意度和總體滿意度)及心理功能領域，用于快速、簡便檢測ED，具有較高的敏感性和特異性[9]。本研究結果顯示，2組治療后IIEF-5評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)，說明補腎疏肝興陽湯聯合他達拉非片治療可改善動脈性ED患者勃起功能。

通過視頻刺激聯合陰莖海綿體注射誘發陰莖勃起后進行彩色多普勒超聲檢查，較陰莖海綿體造影、選擇性陰部內動脈造影等有創檢查方法，具有操作簡單、安全性高等優點。PSV、EDV、RI是動脈性ED的直接評價參數，可用于療效定量分析。本研究結果顯示，2組治療后PSV、EDV、RI均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)，說明補腎疏肝興陽湯聯合他達拉非片治療動脈性ED，可通過改善動脈血流速度來改善陰莖勃起功能。另外，安全性方面，2例患者出現不良反應，分析可能與他達拉非片對磷酸二酯酶其他亞型的抑制及血管平滑肌舒張有關[24]。

SEP4、SEP5是一種基于日記的測量方法，為ED臨床試驗的主要終點，其變化對于理解治療效果、研究結果的解釋及患者管理具有重要意義[25]。隨著人們越來越追求性生活高質量，因此ED的治療目標不僅是讓ED患者恢復勃起硬度完成性生活，還要幫助ED患者減少疾病帶來的負面心理影響，恢復性自信，提高患者性伴侶滿意度[26]。本研究結果顯示，治療后、隨訪時治療組SEP4、SEP5滿意度均高于對照組(P<0.05)，提示補腎疏肝興陽湯聯合他達拉非片治療動脈性ED，能提高患者性自信，更加自然地完成性活動，在心理與生理方面均獲得更好的滿足感，從而提高性生活質量。

綜上所述，補腎疏肝興陽湯聯合他達拉非片治療動脈性ED肝郁腎虛型，能明顯改善患者勃起功能，提高患者性自信及性自然性，進而提高性生活質量，并且在停藥8周后療效仍可維持。