以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療血管性癡呆療效的Meta分析

茍 堯，劉布谷，黎軍宏，梅小平，鄒 敏，吳金桂，溫文正，翟 陽

（1.廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001；3.柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 柳州 545001）

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）指各種原因引起腦血管發(fā)生病理改變，從而導(dǎo)致腦組織灌注不足，臨床表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知功能、行為能力、人格、情感等一項(xiàng)或多項(xiàng)障礙，并呈進(jìn)行性發(fā)展的臨床綜合征［1］。隨著我國(guó)居民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，血管疾病的危險(xiǎn)因素逐年增加，我國(guó)血管性癡呆的發(fā)病率已接近歐美國(guó)家［2］，預(yù)估2030年我國(guó)將有1645.6萬癡呆患者［3］。血管性癡呆和阿爾茨海默病是癡呆的主要亞型，相關(guān)研究表明我國(guó)60歲以上老人VaD患病率已達(dá)0.9%，且呈逐年上升趨勢(shì)［4］。VaD是目前唯一臨床可控的癡呆類型，但對(duì)VaD的治療尚缺乏針對(duì)藥物，西醫(yī)仍然以血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）相關(guān)藥物如尼莫地平片等治療。近年來隨著中醫(yī)扶陽學(xué)派的興盛，不少醫(yī)家受《內(nèi)經(jīng)》重陽思想的啟發(fā)，以溫陽為主要治療手段，采用具有溫陽功效的中藥復(fù)方治療VaD取得了可觀的療效，但目前尚缺乏相關(guān)的科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)為臨床提供循證依據(jù)。本研究旨在采用Meta分析方法對(duì)以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療血管性癡呆的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和證據(jù)推薦，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否使用盲法。②觀察對(duì)象：確診為血管性癡呆（VaD）的患者。觀察組采用以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療方案vs其他治療方案（非中醫(yī)治療措施）。③診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》［5］、美國(guó)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-IV）［6］、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所（NINDS）與國(guó)際神經(jīng)科學(xué)研究協(xié)會(huì)（AIREN）于1993年共同制定的標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)稱NINDS-AIREN標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)物試驗(yàn)；試驗(yàn)方法有明顯的缺陷；試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全或明顯錯(cuò)誤；同一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表（采用其一）。

1.2 方 法

1.2.1 檢索策略 檢索VIP、CNKI、CBM、WanFang Data、PubMed等數(shù)據(jù)庫，手工檢索《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》（英文版，1995年3月1日創(chuàng)刊）、《中醫(yī)雜志》英文版（1981年8月1日創(chuàng)刊），檢索時(shí)間范圍為建刊之日起至2017年12月。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式，檢索詞包括“認(rèn)知障礙、血管性癡呆、認(rèn)知功能損害、臨床觀察、臨床試驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床研究”等；英文包括“vascular dementia”“clinical observation”“Chinese medicine”。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照事先根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的文獻(xiàn)提取方案篩選納入文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，重復(fù)一次以減少誤差，兩位評(píng)價(jià)員對(duì)于有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)交由第三位研究者協(xié)商裁定。參考Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)，主要提取的資料數(shù)據(jù)包括：一般情況（題目、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)出處）；試驗(yàn)數(shù)據(jù)：病例（試驗(yàn)組和對(duì)照組男女樣本數(shù)、受試者年齡、病程）、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)（MMSE、ADL、HDS、中醫(yī)證候評(píng)分、臨床總有效率）、療程、安全評(píng)測(cè)（血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，心電圖，不良反應(yīng)事件）、試驗(yàn)方案、質(zhì)量分析、是否回訪、是否有脫落。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)測(cè) 根據(jù)Jadad評(píng)分［8］評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的研究方法學(xué)質(zhì)量，排除1～3分的文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有資料采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，先采用χ2和I2檢驗(yàn)進(jìn)行同類研究間的異質(zhì)性分析。若P＜0.1且I2＞50%，則表明所納入的該類研究具有異質(zhì)性，分析其原因，考慮是否有臨床同質(zhì)性，若有，則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分亞組分析；若無臨床同質(zhì)性，則采用描述性分析。P≥0.1且I2≤50%，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析。評(píng)估納入文獻(xiàn)是否具有發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，若納入文獻(xiàn)研究存在發(fā)表偏倚時(shí)加用漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索概況

文獻(xiàn)篩選流程見表1，初步檢索到文獻(xiàn)2334篇，其中CNKI（n=1456）、PubMed（n=24）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM（n=68）、VIP（n=37）、WanFang Data（n=849），將全部文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote，排除重復(fù)文獻(xiàn)；閱讀文章題目，排除明顯不符文獻(xiàn)后（n=217）；閱讀摘要及全文，根據(jù)制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選出文獻(xiàn)15篇［9-23］；對(duì)所選文獻(xiàn)的研究方法學(xué)進(jìn)行Jadad評(píng)分，最終1篇［20］2分（該文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)不全），2篇［21-22］3分，7篇［10-13，18，19］4分（其中1篇［23］數(shù)據(jù)明顯有誤，予排除），3篇［9，14，16］5分，2篇［15，17］6分。剔除Jadad評(píng)分＜4分的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)11篇［9-19］，均是中文文獻(xiàn)，共790例受試對(duì)象（除去脫落和失訪病例）。有5個(gè)研究［9，15-17，19］交代了具體隨機(jī)方法，有6個(gè)研究［10-14，18］表明采用隨機(jī)分組，但未提供具體隨機(jī)方法；有3項(xiàng)研究［14-15，17］描述了單盲，1項(xiàng)研究［19］提示雙盲，均未描述具體方案；其余7項(xiàng)研究［9-13，16，18］均未描述盲法，所有研究均未交代分配隱藏方案。結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 各項(xiàng)指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.2.1 簡(jiǎn)易智能精神評(píng)分（MMSE）8項(xiàng)研究［9，12-15，17-19］，共590例患者，明確給出了治療后MMSE評(píng)分。8項(xiàng)研究試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后MMSE評(píng)分均較治療前升高。其中2項(xiàng)研究［14，17］顯示治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組MMSE評(píng)分低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；6項(xiàng)研究［9，12-13，15，18-19］顯示治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組MMSE評(píng)分高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=101.35，df=7（P＜0.000 01），I2=93%，證明該8項(xiàng)研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但具臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析，結(jié)果示MD=2.08，95%CI［0.37，3.80］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。表明以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方在改善VaD患者M(jìn)MSE評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組。

由于療程不同，分為2個(gè)亞組（≤8周，≥12周）進(jìn)行分析，結(jié)局顯示≥12周亞組在MMSE評(píng)分方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，MD=3.70，95%CI［1.06，6.34］，P=0.006，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而≤8周亞組試驗(yàn)組與對(duì)照組MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.09，MD=0.77，95%CI［-0.12，1.66］。Meta分析森林圖見圖2。

圖2 MMSE評(píng)分森林圖

2.2.2 日常生活能力評(píng)分（ADL） 5項(xiàng)研究［9，13-15，19］給出了ADL，共389例患者。4項(xiàng)研究［9，13，15，19］顯示試驗(yàn)組（采用以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方）治療后ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組，1項(xiàng)研究［14］顯示對(duì)于日常生活能力ADL評(píng)分的改善試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。5項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=114.00，df=4（P＜0.000 01），I2=96%，表明該5項(xiàng)研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但試驗(yàn)組與對(duì)照組具臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析，SMD=-1.36，95%CI［-2.62，-0.10］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。表明試驗(yàn)組在改善患者日常生活能力ADL評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組。

根據(jù)各研究組療程不同分2個(gè)亞組（≤8周，≥12周）進(jìn)行分析。結(jié)果示：療程≤8周亞組，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.81，95%CI［-8.09，2.47］（P=0.30）；療程≥12周亞組試驗(yàn)組對(duì)于改善ADL評(píng)分效果優(yōu)于對(duì)照組，SMD=-0.49，95%CI［-0.82，-0.15］（P=0.004）。結(jié)果見圖3。

圖3 ADL評(píng)分森林圖

2.2.3 長(zhǎng)谷川癡呆智能檢查量表評(píng)分（HDS）本次研究有6項(xiàng)研究［9-12，18-19］合計(jì)438例患者采用了HDS評(píng)分作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。各組患者在治療后HDS評(píng)分均有一定改善，且試驗(yàn)組均高于對(duì)照組。對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，Chi2=15.27，df=5（P=0.009），I2=67%，表明6項(xiàng)研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但存在臨床同質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析，MD=3.10，95%CI［2.57，3.64］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。表明患者治療后智能水平的改善試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯。

依據(jù)各研究組療程不同分為2個(gè)亞組（≤8周，≥12周）分別進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：2個(gè)亞組試驗(yàn)組在改善HDS評(píng)分方面效果均較對(duì)照組好，≤8周亞組MD=3.06，95%CI［2.49，3.63］（P＜0.000 01）；≥12周 亞 組MD=3.68，95%CI［1.77，5.60］（P=0.0002）。結(jié)果見圖4。

圖4 HDS評(píng)分森林圖

2.2.4 中醫(yī)證候評(píng)分 所納入研究對(duì)中醫(yī)證候的評(píng)分采用以下指標(biāo)之一：《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［24］《21世紀(jì)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［25］《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》［26］《老年呆病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［27］。5項(xiàng)研究［12，15-16，18-19］，共310例患者，通過比較治療前后的中醫(yī)證候評(píng)分給出了有效例數(shù)及有效率，數(shù)據(jù)顯示采用溫陽為主要功效的中藥復(fù)方試驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組。5項(xiàng)研究間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有同質(zhì)性，Chi2=2.37，df=4（P=0.67），I2=0%。故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量OR=6.27，95%CI［3.57，11.01］，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。結(jié)果表明采用溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療的試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候的改善優(yōu)于對(duì)照組。

依據(jù)各研究組療程不同分為2個(gè)亞組（≤8周，≥12周）分別進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：2個(gè)亞組試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候評(píng)分方面療效均優(yōu)于對(duì)照組，≤8周亞組OR=5.55，95%CI［2.96，10.40］（P＜0.000 01）；≥12周亞組OR=10.09，95%CI［2.78，36.63］（P=0.0004）。結(jié)果見圖5。

圖5 中醫(yī)證候評(píng)分森林圖

2.2.5 臨床總有效率 8項(xiàng)研究［9-11，13-15，17，19］進(jìn)行了臨床總有效率的比較，其中王安影［11］在評(píng)價(jià)患者臨床總有效率時(shí)采用患者總體印象療效（CGI）作為指標(biāo)。8項(xiàng)研究［9-11，13-15，17，19］試驗(yàn)組與對(duì)照組治療對(duì)患者均有一定的臨床療效，但采用溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療的試驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)8項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，Chi2=8.74，df=7（P=0.27），I2=20%，表明8項(xiàng)研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模式分析，合并效應(yīng)量OR=3.34，95%CI［2.29，4.86］（P＜0.000 01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明溫陽為主要功效的中藥復(fù)方試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。

因各研究組療程不同，故分析時(shí)采用2個(gè)亞組（≤8周，大于等于12周）分別進(jìn)行，結(jié)果顯示：2個(gè)亞組試驗(yàn)組對(duì)患者的臨床總有效率均高于對(duì)照組，≤8周亞組OR=2.83，95%CI［1.75，4.55］（P＜0.000 01）；≥12周亞組OR=4.36，95%CI［2.35，8.08］（P＜0.000 01）。結(jié)果見圖6。

圖6 臨床總有效率

2.3 不良反應(yīng)事件及安全性描述

本研究納入11篇文獻(xiàn)［9-19］，其中2組試驗(yàn)［14，19］描述了三大常規(guī)、心電圖、過敏等不良反應(yīng)事件，結(jié)果提示未見異常。任浩［16］給出了試驗(yàn)前后三大常規(guī)、肝腎功能、不良反應(yīng)事件，期間試驗(yàn)組出現(xiàn)1例便溏，對(duì)癥處理后緩解；對(duì)照組1例癥見口干納差，1例頭暈失眠，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，對(duì)照組為6.66%。葉應(yīng)陽［18］描述了血常規(guī)、肝腎功能、不良反應(yīng)事件，結(jié)果提示試驗(yàn)過程未見異常。吳力萍［11］提及治療過程中未發(fā)生不良事件，但未給出評(píng)價(jià)方案。邵衛(wèi)［13］在研究中提及試驗(yàn)組在治療過程中出現(xiàn)1例腦梗死患者，對(duì)照組出現(xiàn)1例心肌梗死患者，但均不能表明是否與所采用治療措施具有相關(guān)性。其余5項(xiàng)研究［9-10，12，15，17］均未提供安全性描述。

3 發(fā)表偏倚分析

對(duì)所納入的研究涉及試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床總有效率比較的8項(xiàng)研究［9-11，13-15，17，19］進(jìn)行“漏斗圖”分析，評(píng)估是否有發(fā)表偏倚。“漏斗圖”呈不對(duì)稱分布，表明可能所納入的研究采用的方法學(xué)質(zhì)量低下或可能存在發(fā)表偏倚，提示可能存在有陰性結(jié)果未發(fā)布。結(jié)果見圖7。

圖7 臨床總有效率漏斗圖

4 敏感性分析

限于本研究所納入的試驗(yàn)均未交代分配隱藏，同時(shí)雖有少數(shù)幾項(xiàng)試驗(yàn)提及采用盲法，但亦未交代具體方案，且納入研究多為低質(zhì)量研究，尚不能進(jìn)行敏感性分析。

5 討論

血管性癡呆（VaD），根據(jù)其臨床特征，可歸屬于中醫(yī)“癡呆”“呆病”“善忘”范疇，屬于常見的老年疾病，臨床上常并發(fā)于腦梗死、腦出血等腦血管疾病后，故該病與“中風(fēng)”密切相關(guān)。多由于年老元陽虧虛，天癸已絕，腎精虧耗，不能濡養(yǎng)腦髓；或由于肝腎虧虛，陰不制陽，進(jìn)而導(dǎo)致虛陽上亢，以致氣血妄行，血不循經(jīng)瘀滯于腦；或因久病體虛，后天攝入乏源，不能滋養(yǎng)腎精以充髓海；或七情內(nèi)傷，情志抑郁，神機(jī)耗傷失用。其基本病機(jī)主要是髓海虧虛，神機(jī)失用［28］。病理因素主要為“痰、瘀、虛”。其病位在腦，與肝腎心脾關(guān)系密切，病屬本虛標(biāo)實(shí)，“本虛”為氣血匱乏、精氣不足，“標(biāo)實(shí)”指痰、瘀、濕。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰“陽化氣，陰成形”，引起痰、瘀、濕等病理變化的根本原因仍為陽氣虧虛。陽氣虧虛，內(nèi)寒由生，則五臟六腑失其功用，氣血津液運(yùn)行失常，則為虛為瘀或成痰濕，經(jīng)脈凝滯，表現(xiàn)為影像學(xué)上的血管硬化、縮窄、屈曲變形（這與西醫(yī)對(duì)血管性癡呆的認(rèn)識(shí)以腦血管病理改變?yōu)橹魍恚?/p>

陽氣之名首見于《素問·生氣通天論》，“陽氣者若天與日，失其所則折壽而不彰”。陽氣于人體如太陽于萬物，具有溫煦五臟六腑、推動(dòng)氣血津液運(yùn)化的作用，同時(shí)還具有化育、調(diào)節(jié)、防衛(wèi)的作用。人體生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)為五臟六腑和氣血津液，只有五臟六腑得溫，氣血津液得運(yùn)，人方能立命。扶陽學(xué)派認(rèn)為坎中一陽或者說腎中元陽為先天之本，乃是人體生命的原動(dòng)力，后天氣血津液、精氣神都賴于斯［29］。只有陽氣充足，腎陽才充足，腎陽充足則可溫煦脾土，使其運(yùn)化水谷精微，化生人體所需的氣血津液，亦能滋養(yǎng)髓海，此所謂無先天而后天不立，無后天而先天不存；同時(shí)，陽氣充足則心火以明，心主神明，故而心腎之陽足，神機(jī)乃用。綜前所述，從中醫(yī)陰陽辨證的角度來看，導(dǎo)致血管性癡呆的根本仍是陽虛，治療當(dāng)以溫陽為主，而痰、瘀等為標(biāo)，在溫陽的同時(shí)適當(dāng)加入化痰活血等藥物。通過對(duì)本研究納入資料分析，治療組所采用的溫陽類中藥復(fù)方組成主要含肉蓯蓉、益智仁、附子、干姜、巴戟天、淫羊藿、黃芪、肉桂等具有溫補(bǔ)陽氣、扶正培元的中藥，及川芎、地龍、石菖蒲、丹參、桃仁、紅花、郁金等活血祛瘀、化痰開竅的中藥。

本研究通過對(duì)以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療血管性癡呆患者進(jìn)行改善MMSE、ADL、HDS、中醫(yī)證候評(píng)分及臨床總有效率的Mate分析以及安全性描述，結(jié)果表明以溫陽為主要功效的中藥復(fù)方治療方案可改善血管性癡呆患者的精神智能狀態(tài)，提高日常生活能力，改善臨床癥狀，且現(xiàn)有資料未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。