Th17/Treg細胞在Graves病肝損傷患者中的調控機制

熊蓉 李貴梅 張危 趙睿 趙亞蘋 陳衛文

【摘要】Graves病（Graves' disease， GD）是一種復雜的自身免疫性內分泌疾病，是甲狀腺功能亢進癥最常見病因，近年來發病率逐漸上升且趨于年輕化，影響了人民健康。除了高代謝、突眼等，它還可能出現肝臟損傷、心功能異常、白細胞降低等各種并發癥，其中以肝損傷的表現如皮膚瘙癢、肝區不適、黃疸等癥狀較常見。近年來研究發現，Treg/Th17細胞是非常重要的CD4+細胞亞群，兩者的平衡在免疫調節過程中發揮重要作用，在自身免疫性疾病中得到越來越多的關注。本文就Th17/Treg細胞與Graves病肝損傷的相關聯系及調控機制做一綜述。

【關鍵詞】Graves病肝損傷;Th17細胞;Treg細胞;細胞因子

【中圖分類號】R771.3??? 【文獻標識碼】A??? 【文章編號】2096-5249（2022）04-0189-04

當前，我國Graves病肝損傷疾病的發生概率有所增加。最近有研究證實：調節性T淋巴細胞（Treg）以及輔助性T淋巴細胞（Th17）源于原始性CD4+T淋巴細胞兩大單獨性T細胞亞群。Treg細胞能體現出抗炎效用，抑制炎癥反應;Th17細胞則能發揮出致炎作用，會促進炎性狀態形成。以上兩類細胞平衡為分析免疫有關疾病發展、發生和轉歸機制研究主方向。Th17細胞以及Treg細胞平衡針對人類機體穩定維持意義重大。在人體中，肝臟能體現出重要的代謝作用，自早期刺激比如說酒精、病毒、免疫因子等等開始，直到原發性肝癌、肝硬化以及肝臟衰竭的出現，代表其有著非常嚴重的后果。Treg細胞以及輔助性T淋巴細胞于維持人體免疫穩態平衡方面發揮了重要作用。為了全面分析Th17/Treg細胞在Graves病肝損傷患者中的調控機制，本文對上述命題加以分析，現綜述如下。

1??? Graves病的相關介紹

Graves病指的是毒性彌漫性甲狀腺腫，其屬于一類自身免疫性疾病。這種疾病的臨床表現并不僅僅限于人體的甲狀腺，其為一種多系統綜合征，其中主要包含彌漫性甲狀腺腫、高代謝癥候群、皮損、眼征、甲狀腺肢端病。因為很多病患一并存在甲狀腺腫大以及高代謝癥的情況。所以，這種疾病被稱之為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）。這種疾病也有著Basedow病、彌漫性甲狀腺腫伴功能亢進癥的名稱。患者甲狀腺之外表現在于潤性內分泌突眼。這種癥狀既可以單獨存在不合并高代謝癥狀。

導致患者發生Graves病的主要原因包含免疫系統異常、遺傳因素以及精神因素。

1.1??? 精神因素

因各種因素引發的精神過度抑郁或者是興奮，均會引發甲狀腺激素大量分泌。其具體的機制很可能為發生高度應激之后，腎上腺皮質激素分泌量明顯上升，就此改變輔助性T淋巴細胞、抑制性T淋巴細胞功能，加強其免疫反應。

1.2??? 免疫系統不正常

人體中的T淋巴細胞針對甲狀腺中的抗原發生致敏，對B淋巴細胞造成刺激，合成上述抗原抗體。T細胞在甲亢疾病發生過程中，發揮出相當重要的作用。

1.3??? 遺傳因素

這種疾病的發生和遺傳基因存在相當重要的關聯性。家族之內往往能發現先后發病案例，一般為女性。有調查表明，大約有15.00%的病患有著顯著遺傳因素，病患親屬有50.00%血液之中春在甲狀腺自身抗體甲亢的出現和人類白細胞抗原存在相關性，具體的檢出由于人種差異存在較大不同。①就Graves 病的流行病學方面來看，主要為：這種疾病為導致患者出現甲亢的最常見因素，其占據所有甲亢患者的80.00%～85.00%。Graves病主要于20～50歲人群內流行，男性的發病率比女性要低。疾病的發生概率大約為15/10⁵～50/10⁵。免疫系統不正常的人以及存在甲狀腺自身免疫性疾病遺傳病史的人為發生Graves病的重要群體。②就Graves病的臨床表現來看，主要為： 絕大部分的Graves病患者發病緩慢，少部分病患會在感染、精神創傷等等不良應激之后發生疾病。這種疾病的出現和人體循環之內甲狀腺激素過多存在相關性。此類疾病主要癥狀嚴重水平和激素上升、患者疾病史情況以及Graves患者自身年齡有關。患者的臨床表現包含體重明顯降低、多食易饑、怕熱多汗、失眠不安、緊張焦躁、心悸、手部以及眼瞼震顫、大便次數增加、腹瀉，患者大便之中含有未消化食物殘渣。男性患者會表現出乳房發育以及陽痿早泄的情況，女性病患月經量稀少。甲狀腺激素分泌量過多除了會對患者的性腺功能造成影響之外，腎上腺皮質功能在此類疾病早期也相當活躍。在重癥Graves病患者之中，其具體功能會有所下降，甚至不全。患者的垂體分泌促腎上腺皮質激素量增加。雖說患者血漿皮質醇濃度水平無異常，但清除率降低，這也代表了其自身運轉以及利用度明顯增快。③就Graves病的發病機制來看，主要為：毒性彌漫性甲狀腺腫病患存在具備HLA有關遺傳因素造成的Ts功能特異缺陷情況，加上患者當前受到感染、環境因素、創傷以藥物或者其他應激反應等原因影響，同樣會導致Ts功能減低、數量變少，加重了器官特異性T細胞缺失的嚴重程度，就此降低對于甲狀腺Th抑制水平。

1.4??? 特異化

Th于有單核細胞/存在特異抗原之下，生成IFN-γ，其會刺激特異性B淋巴細胞活化，通過該項機制，生成甲狀腺刺激性抗體（TSAb）。這種抗體和ISH有類似之處，其能夠發揮出刺激TSH受體的效果，進而增加了甲狀腺激素水平，強化人體甲狀腺抗原表達。IFN-y于甲狀腺細胞表面引發HLA-DR抗原表達。上述效應影響能被TSH和TSAb增強。

2??? Th17細胞簡及其與Graves病肝損傷的關系6F2BB1F2-6FD9-4B5D-B53D-4CF8747D19FA

就Th17/Treg平衡方面來看，主要為：Treg抑制炎癥狀態能夠發揮出抗炎效用，Th17促進炎癥狀態形成能體現出致炎效用。可以這樣講，Treg能夠減少Th17 生成IL-17。以上兩者就功能方面互相抑制和拮抗。但也有文獻表明：受到某些條件驅使，以上兩者能實現相互轉化，Th17與Treg在功能上互相協同，一并參加到疾病發生以及發展機制之中。且有文獻表明，Treg也能夠分泌細胞因子IL-17。代表Treg細胞不單單抑制人體炎癥狀態，其也參加到Th17細胞所主導的促炎性反應之中。Th17以及Treg細胞相互作用，就此創建了人體免疫調節平衡軸。保持Th17/Treg平衡可以全面維持人體免疫環境穩定，其能夠在人體免疫反應之中體現出關鍵性效用。

Graves病是甲亢最常見病因，目前公認的發病機制是抑制性T細胞（Suppressor T cell， Ts）的功能缺陷，對輔助性T細胞（Helper T cells， Th）的抑制減弱，促進生成促甲狀腺激素受體抗體（Thyroid-stimulating hormone receptor antibodies， TRAb）， TRAb 抗體與促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor， TSHR）結合，引起甲狀腺增生，導致Graves病。Th17 是近年來新發現的獨立于Th1、Th2細胞的CD4+細胞亞群，具有促炎效應，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21、IL-23、IL-6、TNF等細胞因;研究發現Th17細胞在多種自身免疫性疾病、炎癥反應、腫瘤及移植排斥反應中起到重要的作用[1]。Th17細胞主要分泌炎癥細胞因IL-17，IL-17可調節前炎性因子以及趨化因子等的產生和分泌，且和可以某些炎癥因子共同作用使抗原提成（提呈）作用增強，自身反應性的T細胞被激活，最終生成甲狀腺的自身抗體，導致疾病的發生。自身免疫性甲狀腺疾病患者的致病性Th17和Th22增多，相關研究則發現甲亢肝損傷患者Th17細胞百分比增加，循環中Th17細胞比例與血清TSAb活性呈正相關，也提示Th17細胞具有促炎作用[2]。相關臨床研究對比新診斷的GD患者和健康對照組，發現GD組外周血Th17細胞數量明顯高于對照組，同時測定血清中兩組人群外周血L-22與IL-17的濃度，發現GD組這兩個的濃度顯著升高，且Th17細胞數量、IL- 22、IL-17的濃度與血清甲狀腺刺激性抗體（Thyroid- stimulating antibody， TSAb）是正相關;表明甲亢性肝損害與IL-23/Th17軸細胞因子存在著正相關的聯系，且肝功能損傷的程度隨IL-17A、IL-23、IL-17F指標的升高而升高[3]。

由此可見，與Thl7分化、增殖和功能發揮相關的一些細胞因子在甲亢肝損傷中有不同程度的升高，導致Thl7細胞的比例上升，參與疾病的發生發展。有文獻表明：Th17能夠全面推人體上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞分泌，令IL-22、IL-21以及腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等諸多細胞因子炎性的表達，其一并參加到免疫反應之中。人體中的炎癥損傷推進轉化生長因子-β（TGF-β）表達。通過TGF-β以及IL-6一并產生的刺激效用，能夠令已經分化成型Th17值上升，就此加重了各大臟器炎癥損傷狀態。當前也有文獻證實，Th17和相關分泌細胞因子能夠于自身免疫性肝病、病毒性肝炎以及肝細胞癌等等諸多疾病之內促炎性狀態形成，就此加重了肝臟疾病的進展，這一點是值得我們重視的。

3??? Treg細胞簡介

Treg細胞是一種可以對免疫應答發揮負調控作用的CD4+/D25+T細胞亞群。Treg細胞約占全部CD4+T細胞的5%～10%，存在于小鼠和人的外周血與胸腺中，主要在胸腺中分化成熟，根據Treg的來源及作用機制不同，將其分為自然調節性T細胞（nTreg）和適應性調節T細胞（aTreg或iTreg）兩大類，其中來源于胸腺組織的nTreg細胞可以通過細胞接觸依賴機制或抑制性細胞因子依賴機制來主動抑制自身免疫性T細胞的活化，從而維持自身免疫耐受以防止自身免疫病的發生，其數量或功能的改變會誘發多種特異性自身免疫性疾病[4]。Treg細胞高表達CD25分子（IL-2受體a鏈），還表達叉頭狀/翅膀狀螺旋轉錄因子3（Forkhead/winged helix transcription factor 3， Foxp3）、細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4， CTLA-4）等，其中轉錄因子Foxp3被認為是Treg分化、發育以及發揮功能的一個關鍵轉錄因子，是Treg的一個獨特的標志。Foxp3在淋巴組織中主要表達于CD4+T細胞，介導CD4CD25在胸腺的發育、外周表達及功能維持[5]。CD4+CD25+Treg對機體自身反應性T細胞和部分效應性T細胞的選擇性抑制是免疫自穩形成與維持的重要機制之一。Treg細胞與Thl7 細胞的調節作用相反，兩者的誘導分化是相互排斥的關系，TGF-B和IL-6是Thl7/Treg分化發育的重要細胞因子，機體處于穩態時，高濃度的TGF-β上調表達Foxp3， Th細胞一般在TGF-β的單獨誘導下向Treg細胞方向分化，維持免疫耐受，而在免疫系統激活時， 比如炎癥、感染等，機體則分泌IL-6，低濃度的IL-6與TGF-β協同作用，誘導RoRYtmRNA的產生，誘導Th細胞向Thl7細胞分化參與炎癥反應，導致自身免疫性疾病發生。Thl7/Treg平衡對維持機體免疫平衡至關重要，Thl7/Treg失衡是導致自身免疫性疾病的發病機制之一，IL-6是維持這一平衡的關鍵因子。Treg細胞數目的減少或功能的減弱，與多種自身免疫性疾病的發生有關。另外值得說明的是，Treg細胞能夠于推進組織修復以及恢復組織完整性方面體現出相當重要的作用。當前有文獻證實：Treg能夠經過推進諸多組織位置傷口愈合以及修復，就此幫助維持人體組織穩態。6F2BB1F2-6FD9-4B5D-B53D-4CF8747D19FA

4??? Th17/Tregs細胞與GD肝損傷患者的關系

由Treg細胞分泌的細胞因子具有重要的生物學功能，可通過調節T細胞亞群的功能分化，參與Treg細胞的分化，與IL-1、IL-6協同作用調節Th17細胞的分化，這在組織的修復過程中有著重要的作用。在IL-6 的協調作用下，Treg細胞可通過分泌的轉化生長因子B（Transforming growth facTor B， TGF-β）誘導Treg 細胞的特異性轉錄因子Foxp3的表達，而TGF-β可以抑制Treg細胞的產生且誘導Th17細胞分化，這兩個細胞亞群的變化和兩者功能的平衡對于維持免疫穩態尤其重要。Th17細胞具有促炎作用，而Treg細胞有拮抗炎癥作用的功能，這兩者的分化過程是相互交叉、相互影響的。通過動物模型研究和人類自身免疫性疾病的研究發現，在肝臟組織損傷的過程中Treg細胞、Thl7細胞間的失調都起到了重要的作用[6]。臨床研究觀察到GD 組IL-17水平高于健康對照組，說明了GD組的Tregs存在功能缺陷，Th17分泌的IL-17能誘導炎癥因子以及趨化因子的表達，促進炎癥反應，較高水平的IL-17提示Tregs對Th17的抑制作用減弱。也有研究發現Th17、Treg細胞數量的變化在自身免疫病甲狀腺疾病患者的發病機制中有重要作用，其數量變化可能是導致機體的免疫系統平衡向促炎方向傾斜而導致AITD的發病;GD患者的甲狀腺組織中CD4+CD25+細胞與正常人相比CD4+CD25+Treg中凋亡細胞的總量是顯著上升的，說明GD患者甲狀腺內CD4+CD25+Treg細胞的凋亡引起GD患者體內Treg細胞總量下降，引起免疫紊亂，最終導致GD發生[7]。臨床研究研究通過比較GD初發病人與健康人發現GD初發病人中CD4+CD25+Treg的濃度顯著下降，也表明其在GD的發生發展中起到重要作用，且青少年GD患者經甲巰咪唑的治療后，其外周血中Treg的百分比、絕對數量均升高，以上研究證實GD病人中的CD4+CD25+Treg數量、功能的變化在GD患者的發生和預后中發揮著作用，GD伴肝損傷患者體內IgG、IgA、GLO等抗體水平較GD肝功能正常患者增高，表明甲亢伴肝損傷的患者體內存在免疫失衡;檢測甲亢肝損傷患者外周血中CD4+T細胞、CD4+CD25+Tregs的數量變化以及IL-6、IL-10的變化，發現甲亢性肝損傷組與甲亢組外周血中CD4+T細胞、CD4+CD25+Tregs的數量較正常人降低，且甲亢性肝損傷組最低，提示甲亢時機體處于免疫激活狀態，T細胞免疫活性存在改變，這種免疫活性的改變在合并肝功能損傷時更為明顯;而IL-6、IL-10在甲亢、甲亢性肝損傷組升高，甲亢性肝損傷組最高，且CD4+CD25+Tregs與IL-6、IL-10、T3、T4、FT4、TRAb呈負相關性，說明甲亢性肝損傷患者存在免疫活性降低，其原因與大量甲狀腺激素的毒性、CD4+CD25+Tregs產生的一些相關細胞因子如IL-6、IL-10等有關[8]。以上研究表明甲亢肝損傷患者血清中CD4+CD25+Tregs數量減低，機體應激性升高IL-6、IL-10等炎性細胞因子水以及甲亢肝損傷的患者體內存在免疫失衡，這些在甲亢、甲亢性肝損傷的發生機制中發揮著重要作用。

綜上所述，GD患者伴肝損傷也較常見，但其作用機制復雜，有多種因素的參與，免疫因素在其中發揮著重要的作用，具體機制有待進一步闡明。近年來已有關于Thl7/Treg平衡與自身免疫性疾病及炎性疾病的相關研究，該平衡在Graves患者伴肝損傷發病機制中的相關研究較少，深入研究探討Thl7細胞及Treg細胞的數量、功能、影響因子和其他T細胞亞群的相互作用機制在GD、GD伴肝損傷患者中的變化，可為我們進一步認知GD提供理論依據，幫助我們深入了解GD的病因、發病機制，為其防治提供新的認識和方案，對治療GD、GD伴肝損傷等自身免疫性疾病均具有深遠的意義。

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