益腎蠲痹丸聯合甲氨蝶呤片治療類風濕關節炎的臨床效果

薛宏偉 趙合意 馬國駒

河北省保定市第二中心醫院骨科，河北保定 072750

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、對稱性、自身免疫性的關節炎，臨床癥狀主要表現為晨僵、關節腫脹、疼痛及體重減輕等，如果不能在早期得到正確的治療，最終將導致關節畸形和功能喪失，并導致多臟器受損，危及患者的生命[1-2]。據以往報道顯示[3]，我國RA 的發病率為0.2%～0.4%，男女患病比例約為1∶3。治療RA 的西藥主要包括非甾體抗炎藥、抗風濕藥、生物制劑和糖皮質激素[4]。其中甲氨蝶呤是一種細胞毒性藥物，具有免疫抑制及抗炎的功效，但長期應用會引起骨質疏松、無菌性骨壞死等危害，且減量后病情易復發，療效不穩定[5]。目前，臨床上應用中醫藥方法治療RA 已經成為常用的手段，益腎蠲痹丸是根據國家名老中醫臨床經驗創制的中成藥，具有溫補腎陽、益腎壯督、搜風剔邪、蠲痹通絡之功效，用于治療RA 具有較好的效果，但具體作用機制還不清楚[6]。本研究對益腎蠲痹丸聯合甲氨蝶呤片治療RA 的效果進行觀察，探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年4 月至2021 年5 月河北省保定市第二中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的96 例RA 患者。納入標準：①符合RA 西醫診斷標準[7]。壓痛關節數＞5 個，腫脹關節數＞3 個，晨僵時間＞45 min，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）＞30 mm/h，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）＞1.5 倍正常值上限；②符合RA 中醫診斷標準[8]，辨證分型為肝腎陰虛證，主癥為關節腫脹、疼痛、晨僵、關節屈伸不利、關節畸形，次癥為面色恍白、精神疲憊、腰膝酸軟，舌脈為舌質紅、苔少、脈沉細弦；③了解本研究并簽署知情同意書。排除標準：①對本研究所用藥物存在禁忌證；②出現凝血功能障礙；③心、肝、腎等重要器官功能障礙；④合并惡性腫瘤；⑤合并有神經、精神疾患而無法合作或不愿合作；⑥孕婦和哺乳期婦女；⑦近3 個月內參加過其他臨床研究。本研究已獲取我院醫學倫理學委員會批準進行。按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組48 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對照組口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，生產批號：20191104，規格：2.5 mg）治療，10 mg/次，每周1 次，療程為6 個月。觀察組在對照組基礎上聯合益腎蠲痹丸（江蘇正大清江制藥有限公司，生產批號：20200118，規格：每袋裝8 g）治療，口服，12 g/次，每天3 次，療程為6 個月。

1.3 觀察指標

①觀察兩組治療前、治療6 個月后的臨床癥狀，包括休息痛時間、晨僵時間、關節腫脹數、手部握力及關節壓痛指數。②治療前及治療6 個月后分別取患者空腹靜脈血4 ml，3700 r/min 離心18 min，離心半徑11 cm，分離上清液進行檢測。采用單向免疫擴散法檢測CRP，采用酶聯免疫吸附試驗檢測基質金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）、MMP-3，采用Westergren 法測定ESR，采用乳膠凝集試驗法檢測類風濕因子（rheumatoid factor，RF）滴度，采用免疫比濁法檢測抗鏈球菌溶血素“O”（anti streptolysin“O”，ASO），試劑盒采購自上海桑戈生物工程有限公司（生產批號：20200117），嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。③記錄治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效判定

依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]將關節疼痛、關節腫脹、屈伸不利、晨僵、腰膝酸軟等癥狀按嚴重程度分為無、輕、中、重4 個等級，分別記為0、1、2、3 分，各癥狀分數之和為癥狀積分總分。主要癥狀、體征改善率≥75%，ESR 及CRP 等實驗室指標正常或明顯改善為顯效；主要癥狀、體征改善率為50%～＜75%，ESR 及CRP 等實驗室指標有改善為進步；主要癥狀、體征改善率為30%～＜50%，ESR 及CRP 等實驗室指標有所改善或無改善為有效；主要癥狀、體征改善率＜30%，ESR 及CRP 等實驗室指標無改善或加重為無效。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前、治療6 個月后臨床癥狀比較

治療前兩組休息痛時間、晨僵時間、關節腫脹數、手部握力、關節壓痛指數比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療6 個月后兩組休息痛時間、晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛指數較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；治療6 個月后兩組手部握力較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前、治療6 個月后臨床癥狀比較（）

表2 兩組治療前、治療6 個月后臨床癥狀比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 兩組治療前、治療6 個月后血清指標比較

治療前兩組CRP、RF、ASO、ESR、MMP-1、MMP-3比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療6 個月后，兩組CRP、RF、ASO、ESR、MMP-1、MMP-3 較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、治療6 個月后血清指標比較（）

表3 兩組治療前、治療6 個月后血清指標比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。CRP：C 反應蛋白；RF：類風濕因子；ASO：抗鏈球菌溶血素“O”；ESR：紅細胞沉降率；MMP-1：基質金屬蛋白酶-1；MMP-3：基質金屬蛋白酶-3

2.3 兩組不良反應發生率比較

對照組發生惡心嘔吐1 例，皮疹1 例，胃腸不適2 例，不良反應發生率為8.33%；觀察組發生惡心嘔吐1 例，皮疹2 例，胃腸不適2 例，不良反應發生率為10.42%；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.123，P=0.726）。

2.4 兩組臨床效果比較

治療6 個月后，觀察組臨床效果優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床效果比較[例（%）]

3 討論

RA 是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的自身免疫病，常涉及多器官、多系統，威脅患者生命安全[9]。RA 的發病與機體免疫異常密切相關，由于B 淋巴細胞具有向T 細胞呈遞抗原的能力，進而激活T 淋巴細胞，分泌大量細胞炎癥因子，并產生ESR、RF、ASO、CRP 等指標抗體，引發一系列的臨床癥狀[10-11]。甲氨蝶呤屬于免疫抑制劑類藥物，是臨床常用的治療RA 藥物，可有效降低ESR，發揮免疫及抗炎作用，改善骨關節侵蝕[12]。甲氨蝶呤進入人體后可抑制葉酸還原酶，使得其無法還原成有生理活性的四氫葉酸，從而阻礙了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成過程中的一碳單元轉移作用，進而發揮抑制機體免疫反應的效果[13]；同時甲氨蝶呤還可促進腺苷釋放，抑制細胞內多巴胺的形成，進而有效控制白細胞的趨向性，發揮良好的抗炎作用[14]。然而臨床實踐證實甲氨蝶呤僅能部分緩解關節癥狀，延緩關節骨質及周圍組織損傷，長期應用，因潛在致畸作用和不良反應還可導致治療效果下降，影響患者治療依從性和耐受性[15]。

中醫認為，RA 屬于中醫“痹證”范疇，多認為患者陽氣不足、稟賦素虛，導致肝腎不足、衛氣不固，風寒濕邪乘虛而入，注于經絡，導致風濕阻絡，發為本病[16]。益腎蠲痹丸是20 世紀50 年代由我國名老中醫朱良春研制的治療RA 方劑，該藥物的主要成分包括骨碎補、熟地黃、當歸、徐長卿、土鱉蟲、僵蠶（麩炒）、蜈蚣、全蝎、蜂房（清炒）、廣地龍（酒制）、烏梢蛇（酒制）、延胡索、鹿銜草、淫羊藿、尋骨風、老鸛草、雞血藤、葎草、生地黃、虎杖，上述藥物成分集中大量搜風剔絡、溫補腎陽的植物藥和動物藥為一爐，其中骨碎補活血化瘀，熟地黃滋陰補血，當歸補血調經、活血止痛，徐長卿、生地黃去痛止癢、解毒消腫，土鱉蟲破血逐瘀，僵蠶祛風解痙、化痰散結，蜈蚣熄風止痙、活血通絡，全蝎平肝息風，蜂房攻毒殺蟲、祛風止痛，廣地龍清熱熄風、通絡平喘，烏梢蛇、尋骨風祛風通絡止痙，延胡索、虎杖活血利氣止痛，雞血藤、鹿銜草、葎草、老鸛草祛風濕、強筋骨，淫羊藿補腎陽、強筋骨、祛風濕，上述藥材組合攻補兼施、標本并治，共奏溫補腎陽、益腎壯督、搜風剔邪、蠲痹通絡之功效[17-18]。本研究中，觀察組臨床癥狀改善優于對照組，可見益腎蠲痹丸聯合甲氨蝶呤片在RA 患者治療中可發揮協同抗風濕作用，提高效果。現臨床有關RA 的診斷除觀察臨床癥狀外，多以風濕四項檢查指標CRP、RF、ESR、ASO 為診斷和評判依據[19]，而MMP-3 是基質溶解素重要家族成員之一，其水平與RA 損傷程度呈正相關[20-21]，MMP-1 則屬于MMPs 主要抑制性物質，可與MMP-3 結合形成復合物，參與RA 關節軟骨破壞[22-23]。本研究結果顯示，益腎蠲痹丸聯合甲氨蝶呤片治療可有效改善RF、MMP-1、ASO、CRP、MMP-3、ESR 水平，可能與益腎蠲痹丸中的藥物成分能夠拮抗關節滑膜增生，抑制炎癥細胞浸潤，控制病情進展；并促進膠原分解，抑制膠原合成及改善局部結締組織代謝等多重效應有關[24-26]。另益腎蠲痹丸聯合甲氨蝶呤片治療未見明顯不良反應增加，安全程度高。

綜上所述，益腎蠲痹丸聯合甲氨蝶呤片治療RA患者，可有效改善患者臨床癥狀，延緩病情進展，可降低炎癥因子及血清MMP-1、MMP-3 水平。