甲狀腺肉瘤樣癌1 例報道

惠燦燦 孫 艷 吳慶彬 汪艷麗 王 芬

安徽醫科大學第一附屬醫院干部內分泌科，安徽合肥 230022

肉瘤樣癌是一種罕見的腫瘤類型，在許多器官中均可出現，例如肺臟、食管、卵巢等[1]。發生在甲狀腺的肉瘤樣癌同樣罕見，系甲狀腺未分化癌的一種類型，組織學表現為惡性腫瘤的雙重組成部分，一個是癌性，另一個是肉瘤性。病理上其由濾泡細胞、多形巨細胞、梭形細胞混合組成，發病率低，生長速度快，惡性度高，預后極差[2]。大部分患者短期內頸部迅速腫大，發現時甲狀腺腫大明顯，質地堅硬。腫瘤細胞常侵犯周圍組織，如頸部淋巴結、氣管、食管等，患者可表現出憋悶、喘息、聲音嘶啞、呼吸困難、頸部疼痛、吞咽困難等[3]。盡管目前甲狀腺癌的發病率高，但仍以分化型甲狀腺癌為主，甲狀腺肉瘤樣癌在甲狀腺惡性腫瘤的發病率中占比為1%～2%，但是該類惡性腫瘤導致的死亡率較高，占所有甲狀腺癌死亡病例的絕大部分[4]。根據統計，該病多發生于中老年人，平均年齡為60歲，女性患病率稍高[5]。由于本病進展速度快，診斷主要依靠病理特征和免疫組織化學，所以早期診斷較困難，發現時已至中晚期。本研究報道1 例65 歲的甲狀腺肉瘤樣癌病例，前期體格檢查高度懷疑惡性腫瘤，但彩超呈陰性表現，依靠術后病理和免疫組織化學最終確診，為臨床醫師正確識別這一罕見甲狀腺惡性腫瘤類型提供臨床思路。

1 病例資料

患者男，65 歲，因“發現血糖升高20 d”于2020 年8 月18 日就診于安徽醫科大學第一附屬醫院干部內分泌科，在查體過程中發現患者雙側甲狀腺Ⅲ度腫大，左側明顯，雙側甲狀腺觸診均質硬，左側甲狀腺活動度差，無壓痛。頸部觸及多發腫大淋巴結，最大約2 cm×2 cm，質地韌，無壓痛，活動度一般。患者無胸悶、呼吸困難、聲音嘶啞、進食哽咽感。追問病史，患者既往甲狀腺腫大多年，未重視。入院后的甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白、甲狀腺自身抗體均正常。甲狀腺及頸部淋巴結超聲提示甲狀腺腫大伴彌漫性病變，右側甲狀腺結節（TI-RADS：3 類），左側甲狀腺鈣化灶，雙側頸部淋巴結腫大，右側頸部Ⅲ區淋巴結回聲，28 mm×12 mm大小，形態失常，回聲不均勻，左側頸部Ⅲ區多枚淋巴結回聲，最大22 mm×8 mm，形態失常，回聲不均勻。2020 年8 月28 日電子鼻咽喉鏡示雙側聲帶運動正常，上頸段氣管未見明顯受壓。其他部位的體格檢查和腹部及泌尿系彩超、頭顱MRI 檢查未發現可疑病灶。患者拒絕行全身淋巴結B 超和PET-CT 檢查，請甲狀腺外科會診并與患者溝通后表示同意手術行淋巴結活切明確診斷，故于2020 年9 月3 日行“左頸部淋巴結活切術”，術中行甲狀腺探查見右側甲狀腺囊性腫物，大小約6 cm×5 cm，邊界清楚，質軟；左側甲狀腺與胸鎖乳突肌間質腫物，大小約5 cm×4 cm，質韌，活動度差，外觀呈灰白色肉瘤樣表現，故繼而行“右側甲狀腺次全切除+左側頸前腫物切除”，術中冰凍提示右側甲狀腺結節性甲狀腺腫，左甲狀腺鏡檢為廣泛增生的纖維組織，伴多量的淋巴細胞浸潤，其中見少許散在可疑的萎縮濾泡，傾向于炎癥，惡性腫瘤依據尚不足。1 周后患者病理結果回歸：左甲狀腺送檢灰白不規則組織大小3.7 cm×2.6 cm×0.8 cm，病理示左側甲狀腺梭形組織增生性病變，細胞溫和，但可見病理性核分裂象及橫紋肌侵犯，間質見多量淋巴細胞浸潤，免疫組織化學提示細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+），波形蛋白（Vimentin）（+），細胞周期蛋白（cyclin D，CD）1（+），CK8（+），CD10（+），CD31（+），CD68（+），Ki67（約30%）、CD3、CD4、CD5、BcL-2、p53 部分陽 性，Perforin、Desmin、S-100、Pax-5、TTF-1、CD20、CD21、CD23、CD30、CD34、CD79α、ALK-1、P63（-），考慮為肉瘤樣癌（圖1～2）。左側頸前淋巴結檢及淋巴結6 枚，均見惡性腫瘤。右甲狀腺結節性甲狀腺腫，局部濾泡上皮呈乳頭樣增生。至此，患者診斷明確：左側甲狀腺肉瘤樣癌伴頸部淋巴結轉移，右側結節性甲狀腺腫大。后患者自行前往上海某醫院就診，給予安羅替尼治療。

2 討論

肉瘤樣癌又稱紡錘形細胞癌、假肉瘤和癌肉瘤，是一種發病機制不明確的惡性腫瘤[6]。多年來，許多研究提供了大量證據，證明其是一種單克隆起源的雙相腫瘤[7-8]。它由傳統的鱗狀細胞癌通過與肉瘤轉化相關的脫分化演變而來，由于肉瘤樣癌與其他良性和惡性梭形細胞腫瘤在形態學和免疫組化上有重疊，尤其是當其缺乏癌性成分時，診斷困難[9]。因為肉瘤樣癌的預后更差，更易復發轉移，所以需要將其與鱗狀細胞癌或梭形細胞腫瘤相區別。

肉瘤樣癌在病理上的認識過程伴隨著對腫瘤上皮-間質化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的理解，EMT 是指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程[10]。目前，EMT 已被證實與腫瘤轉移有關，并且也是化療和免疫抑制療法產生耐藥的原因之一[11]。與其他腫瘤類型比較，EMT 的發生提示這種細胞的轉移性更強。相對于間質-上皮化，EMT 的關鍵調控因子包括microRNAs（miR）miR200和miR34，鋅指E 盒結合同源框1（Zinc finger E-box binding homeobox1，ZEB1）和鋅轉錄因子SNAI1，轉錄因子和miRNA 共同決定腫瘤細胞上皮分化程度或間質分化程度[12]。因此，盡管某些情況下，CK 和Vimentin在腫瘤和肉瘤中是相互排斥的，但在某些腫瘤中可以看到CK 和Vimentin 的共同表達，并且在肉瘤樣癌的診斷和預后評估中均有一定的臨床價值[13]。原發于甲狀腺的肉瘤樣癌少見，美國國家癌癥數據庫統計了1985—1995 年在美國治療的53 856 例甲狀腺癌，發現甲狀腺癌中非上皮細胞來源的比例非常低[14]。甲狀腺肉瘤樣癌惡性程度高，組織學觀察多數呈廣泛侵襲性，其由梭形細胞、多形巨細胞或上皮細胞混合組成，不同病例這些細胞成分多少和分布不同。該病最終診斷主要依賴于病理和免疫組織化學，其中CK及間葉組織標志物Vimentin 對肉瘤樣癌有重要的診斷價值[15]。

本例患者在門診診治過程中由臨床醫生發現雙側甲狀腺腫大明顯，另觸及多發腫大的淋巴結，其中左側甲狀腺質地硬，活動度差，不排除惡性可能。之后的甲狀腺彩超檢查中僅提示甲狀腺彌漫性腫大，左側甲狀腺鈣化，沒有甲狀腺惡性腫瘤依據。而頸部淋巴結的彩超提示淋巴結形態和回聲異常，存在惡性腫瘤伴淋巴結轉移的可能。在接下來的病理活檢中，發現左側甲狀腺及被檢淋巴結梭形組織增生性病變，免疫組織化學顯示CK 陽性，間葉組織標志物Vimentin 陽性，Desmin、S-100、TTF-1、Pax-5 陰性排除了平滑肌、橫紋肌、黑色素瘤及上皮細胞來源腫瘤。另外，該細胞對CD20、CD30 免疫陰性，排除了彌漫大B 細胞淋巴瘤、間變T 細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，腫瘤細胞的CD21、CD34、p63 表達陰性，結合組織形態存在肉瘤特點，成分表現為梭形細胞增生，因此診斷。本例患者有值得注意的特點，患者在前期的體格檢查中發現甲狀腺質地及活動度異常，但彩超未顯示甲狀腺有惡性腫瘤表現，這表明甲狀腺彩超對肉瘤樣癌的診斷有限，易誤診及漏診。但該病例在體檢時發現頸部淋巴結增大故同時行頸部淋巴結B 超檢查，發現淋巴結存在形態及回聲異常，為下一步的診治提供了重要的線索，提示臨床醫師對于甲狀腺疾病特別是慢性淋巴細胞性甲狀腺炎及甲狀腺增大明顯的患者進行詳細的體格檢查及頸部淋巴結B 超檢查的必要性。而術后病理及免疫組織化學為明確診斷提供了至關重要的依據。

由于甲狀腺肉瘤樣癌病情進展迅速，發現時多有淋巴結或遠處轉移，目前治療方法有限，效果不佳，患者明確診斷后平均生存期僅在幾個月，預后極差[16]。Al-Qurayshi 等[5]通過使用美國國家癌癥數據庫回顧性分析了2004—2014 年的成人甲狀腺癌共計21 萬余人，其中未分化型甲狀腺癌患者1870 人，占比約0.9%，其中無轉移的患者兩年生存率為27.6%，轉移患者為8.01%，與另一項研究結果相似[17]。肉瘤樣癌與癌肉瘤在病理及免疫組織化學下不同，有學者認為，肉瘤樣結構系純間葉表達，無上皮形態特點或表達，癌結構明顯時，診斷為癌肉瘤。當肉瘤樣結構有上皮表型或結構特點時，不論癌成分有無，均診為肉瘤樣癌[18]。據不完全統計，目前國內有報道的甲狀腺肉瘤樣癌4 例，癌肉瘤14 例，其中12 例女性，6 例男性，年齡47～75 歲。所有病例均通過手術切除或活檢明確診斷，患者診斷時絕大多數伴有周圍組織粘連或淋巴結轉移，術后部分行放化療，術后生存時間有報道的最長2 年（為47 歲女性，報道時仍繼續隨訪中）[19]。將已有的免疫組織化學結果分析，發現除2 例CK 陰性，其余CK均呈陽性，所有患者間葉組織標志物Vimentin 均陽性。本例患者為老年男性，免疫組化結果CK 陽性，間葉組織標志物Vimentin 陽性，與既往病例報道吻合[15]，提示CK、Vimentin 陽性為肉瘤樣癌特征性免疫表型。其中Vimentin 存在于間充質細胞的細胞質，參與細胞的遷移、侵襲和細胞信號傳導，與腫瘤的侵襲能力、轉移和不良預后相關，有望成為抗腫瘤藥物治療的新靶點[20]。

根據2012 年美國甲狀腺協會甲狀腺未分化癌指南，患者確診后應進行全面評估，包括全身狀態、腫瘤分期、氣道評估和預后評估，由多學科指導治療方案，可以選擇的有手術、放療、化療及姑息治療等[21]。如果甲狀腺肉瘤樣癌在發現時尚無甲狀腺外組織侵犯和/或淋巴結轉移，可考慮腫瘤切除術。在術后聯合放化療，可延長部分患者的存活時間。有文獻報道，使用放射療法對甲狀腺肉瘤樣癌的治療有效，例如Agrawal等[22]報道的1 例患者在隨訪12 個月后沒有轉移或復發的跡象，由于甲狀腺肉瘤樣癌罕見，臨床使用放射治療的病例數有限，目前暫時缺乏充足的數據證實放療的有效性，劉佳等[23]報道的患者手術聯合放療后隨訪4 個月未見復發及轉移。研究顯示，與單藥治療比較，即使未分化型甲狀腺癌患者已出現轉移，若在2 年內采用三聯療法也能提高總生存率。在非手術治療中，無論患者有無轉移，單獨使用放療的效果最差，若患者無轉移，建議采用單獨化療或化療聯合放療[4]。目前，患者沒有標準的化療方案，可以選擇的化療藥物有多柔比星、順鉑、多西他賽或紫杉醇等[24]。除此之外，甲狀腺癌的靶向治療處于探索研究階段，Yang 等[16]報道了1 例45 歲女性患者的甲狀腺癌肉瘤，首次發現DICER1 基因內存在E1705K 點突變。目前已發現與甲狀腺未分化癌有關的基因BRAF、RAS、PI3K、PTEN 和Notch 等，這些為甲狀腺未分化癌的分子靶向治療提供新的可能[25-26]。

綜上所述，本文報道了1 例老年男性甲狀腺肉瘤樣癌病例，就診時已出現頸部多發淋巴結轉移，該患者甲狀腺彩超陰性，經病理和免疫組化診斷，自行前往上海就診后拒絕行二次手術及放療，服用多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼抗腫瘤治療，目前暫無呼吸困難癥狀，但長期預后差，此病例繼續隨訪中。因此，了解甲狀腺肉瘤樣癌的病理特征、增強早期診斷的意識和研發新的有效治療藥物對改善該類患者預后至關重要。