血必凈聯合哌拉西林/他唑巴坦在重癥肺炎治療中的療效

張春媚 張紅偉 王帥 趙忠巖

(1吉林大學中日聯誼醫院重癥醫學科，吉林 長春 130033；2杭州市第一人民醫院)

嚴重的肺部感染不僅累及呼吸系統，同時也波及全身臟器功能，產生膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等嚴重不良后果，是導致重癥肺炎在重癥監護病房(ICU)中死亡率居高不下的主要原因。 我國肺炎死亡率較高，2012年為17.46/10萬，其中，85歲以上老年人為864.17/10萬〔1〕。在清除和控制致病微生物的治療中，抗病毒藥物和(或)抗菌藥物有至關重要的地位。但是隨著病毒的變異、耐藥菌的不斷產生及新藥研發進展緩慢給目前抗微生物的治療帶來巨大挑戰；一些耐藥菌感染幾乎達到無藥可用的境地，如何能減少碳青霉烯類抗生素的使用，同時又能確保重癥感染的療效，是亟待解決的問題；中藥血必凈注射液以血府逐淤湯為基礎，其主要的活性成分包括丹參素、阿魏酸、芍藥苷、紅花黃色素A、川芎嗪等。臨床實驗表明血必凈注射液具有調控炎癥反應作用，還能調節患者的免疫功能，并在一定程度上有改善凝血功能及抗氧化應激反應、微循環等作用〔2〕。本文旨在對血必凈聯合哌拉西林/他唑巴坦與碳青霉烯類(美羅培南)對治療重癥肺炎的臨床效果進行比較，尋求一種療效確切同時又能降低ICU中碳青霉烯藥物使用率的治療方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年12月就診于吉林大學中日聯誼醫院急診重癥監護病區符合重癥肺炎診斷的87例患者，根據治療方案的不同分為3組，A組(血必凈聯合哌拉西林/他唑巴坦組)28例：男16例，女12例；平均年齡(66.43±14.90)歲；B組(哌拉西林/他唑巴坦組)26例：男16例，女10例；平均年齡(70.00±10.66)歲；C組(美羅培南組)33例：男21例，女12例；平均年齡(68.76±11.78)歲。3組年齡、性別、體重指數(BMI)、基礎疾病、急性生理與慢性健康評估(APACHE)Ⅱ評分、全身性感染相關性器官衰竭(SOFA)評分、臨床肺感染量表(CPIS)評分均無統計學差異。納入標準：①年齡>60歲；②符合2007年美國胸科學會和美國感染病學會重癥肺炎診斷標準；③痰培養或肺泡灌洗液培養結果為肺炎克雷伯桿菌或大腸埃希菌感染。排除標準：①治療時間不足7 d；②使用細胞毒性藥物或免疫抑制劑；③肺部腫瘤阻塞、結締組織病、肺結核、免疫功能障礙所致的肺部感染；④后期痰培養藥敏結果耐碳青霉烯或耐哌拉西林/他唑巴坦。

1.2研究方法 患者均接受呼吸支持、化痰、平喘、營養、康復等對癥支持治療。血必凈注射液(生產廠家：天津紅日藥業股份有限公司，10 ml/支)100 ml加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液共200 ml，12 h/次；美羅培南(美平)1.0 g，8 h/次；哌拉西林/他唑巴坦(特治星)4.5 g，8 h/次；采取靜脈滴注方式，A組兩種藥物按照每種藥物的間隔時間應用，按照不同治療方案3組均至少使用7 d。

1.3臨床治療有效率 治療7 d后，PSI危險等級降低2個等級為顯效，PSI危險等級降低1個等級為有效，PSI危險等級未降低或增加為無效。以(顯效+有效)/總例數×100%比較3組方案臨床治療效果〔3〕。

1.4體溫、脈搏、呼吸頻率 分別于入院治療前和治療第7天記錄3組一般生命體征。體溫測量：如患者無發熱，每隔4 h測量1次，取6次數值平均值，如患者發熱，間隔0.5和1.0 h再次測量，取所有數值平均值；脈搏和呼吸頻率均為每小時記錄1次，取所有數值平均值。

1.5氧合指數、白細胞計數(WBC)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6、IL-10 分別于入院治療前和治療第7天清晨采動脈、靜脈血3～10 ml，行血氣分析、血常規、PCT、輔助T淋巴細胞(Th)1/Th2細胞因子檢測。

1.6APACHEⅡ評分、SOFA評分、CPIS評分 根據入院治療前和治療第7天的24 h內最差值計算。

1.7統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行多組間單因素方差分析、t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.13組治療前后體溫、脈搏、呼吸頻率、氧合指數比較 3組治療后體溫、脈搏、呼吸頻率均較治療前下降，氧合指數較治療前升高，有統計學差異(P<0.05)；A組和C組治療后體溫較B組改善明顯(P<0.05)；A組治療后較B組脈搏、氧合指數改善更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后體溫、脈搏、呼吸頻率、氧合指數比較

2.23組治療前后WBC、PCT、IL-6、IL-10炎癥指標比較 3組治療后WBC、PCT、IL-6、IL-10均較治療前顯著下降(P<0.05)；A組和C組治療后WBC、PCT較B組改善明顯(P<0.05)；A組治療后IL-6炎癥因子較B、C組降低更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后WBC、PCT、IL-6、IL-10炎癥指標比較

2.33組治療前后APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分比較 3組治療后APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分均較治療前顯著下降(P<0.05)；但A組和C組在治療后較B組改善明顯(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分比較分)

2.43組治療前后臨床治療有效率比較 A組治療有效率(78.6%；顯效7例、有效15例、無效6例)和C組有效率(81.8%；顯效6例、有效21例、無效6例)優于B組(50.0%；顯效2例、有效11例、無效13例)，具有統計學差異(P<0.05)。

3 討 論

重癥肺炎病理生理學特性決定了疾病的進展情況，因感染導致患者全身炎癥反應，并引起炎癥因子表達和微循環的灌注異常及凝血功能的改變和氧化應激增加等，多數會累及全身重要臟器，進而發展為膿毒癥甚至膿毒性休克，在下呼吸道感染中具有較高的死亡率，因此，早期應用廣譜抗菌藥物治療尤為重要。在近幾年肺炎相關指南中，特別是2016年《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》和2018年《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》，推薦在經驗性治療肺炎中使用碳青霉烯類和β-內酰胺酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦，且更適用于產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)風險的腸桿菌屬〔1,4〕。近年來，過度使用廣譜抗菌藥物促使病原菌耐藥率逐年增高，尤其是碳青霉烯類抗菌藥物的濫用，在一定程度上增加了多重耐藥菌的產生，然而β-內酰胺酶抑制劑的存在，在達到治療效果的同時，也限制了多重耐藥病原菌的產生和傳播。目前有多個臨床研究證實β-內酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類藥物在治療產ESBL的腸桿菌屬的肺炎、腹腔和尿路感染中，患者的死亡率沒有明顯差異〔5～7〕。

血必凈由紅花、丹參、赤芍、當歸、川芎等中藥研制而成，能改善患者的凝血功能、抑制炎癥因子釋放、抗細菌毒素、降低脂多糖水平、調節免疫功能，常與抗菌藥物聯合應用達到治療效果。以往的實驗性、觀察性研究表明，血必凈聯合抗菌藥物的治療效果，可優于單用抗菌藥物方案〔8,9〕，其中2019年發表于重癥醫學雜志上一項大型、多中心、隨機對照試驗就肯定了血必凈的治療效果〔10〕。在抑制炎癥因子方面，血必凈能調控Toll樣受體，抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α的釋放，阻斷IL-6、IL-8等炎癥因子的分泌；使外周單核細胞核轉錄因子(NF)-κB的活化水平降低，在一定程度上能抑制高遷移率族蛋白(HMG)B1的mRNA表達，以降低炎癥介質的釋放〔11,12〕。PCT經常作為細菌感染的有效指標，相比較C反應蛋白(CRP)而言有較高的特異性，PCT數值升高越顯著，提示細菌感染的越嚴重，同時PCT在特定范圍內的降低或升高也可以評估抗菌藥物的使用效果，指導其使用療程〔1〕。血小板計數為感染和凝血功能雙重指標，數值越低代表感染嚴重或者低凝狀態。IL-6是經典的促炎癥因子，生物學活性具有多樣性，在急性炎癥反應中處于中心地位，可激活單核細胞或巨噬細胞，使趨化因子聚集損傷重要臟器，可評估機體內炎癥風暴的程度；IL-10是B細胞刺激后產生的抑制炎癥表達因子，通過輔助T細胞、內毒素等刺激單核巨噬細胞，分泌抗炎因子，達到抗炎、減輕機體損傷的作用〔13〕。本研究表明，血必凈聯合哌拉西林/他唑巴坦較單用哌拉西林/他唑巴坦治療重癥肺炎患者的有效率及在改善一般癥狀、減輕炎癥反應上均優于單用哌拉西林他唑巴坦組，而與美羅培南組在治療有效率上結局相當。

本研究是一個小樣本的回顧性研究，在病例選擇上不可避免存在系統學偏倚，還需要大量的多中心、大樣本臨床實驗做循證醫學依據。既往國內外的回顧性、前瞻性研究均表明了血必凈在輔助治療重癥肺炎上具有積極效果〔9,10,14,15〕，近年來ICU碳青霉烯類抗生素的普遍應用，使得耐碳青霉烯類抗菌藥物的腸桿菌科細菌(CRE)在現如今的發生率不斷增加，臨床醫生陷入無藥可用的困境。重癥肺炎的治療尤其是在產ESBL的腸桿菌屬肺炎患者中提供血必凈聯合加酶抑制劑的治療方案，可使抗生素降級別治療，降低碳青霉烯類抗生素使用率，從而減少CRE的發生。