老年人甲狀腺體積和結節與碘、硒營養狀態相關性分析

蔡勁薇 蘇波 利錫貴 蒙麗恒 秦映芬

(1廣西醫科大學第一附屬醫院內分泌科,廣西 南寧 530021；2南方醫科大學第二臨床醫學院；3北海市中醫醫院內分泌科；4廣西醫科大學第一附屬醫院B超科)

正常甲狀腺功能依賴于甲狀腺激素合成和代謝所需的許多微量元素的存在。研究表明，碘與甲狀腺功能之間的關系可能是非線性和復雜的〔1〕，充足的硒能改善甲狀腺的結構及血管濾泡功能單元的結構和功能完整性〔2〕。2020年歐洲甲狀腺協會報道，甲狀腺結節(TNs)在成年女性中患病率高達50%，男性高達30%〔3〕。我國的TNs總發病率為17.7%～49.0%〔4〕，差異與不同研究中受試者的遺傳、生活環境、飲食習慣和碘營養狀況有關。本文旨在研究廣西合浦縣西場鎮高齡及超高齡人群的碘、硒營養狀態，并探討老年人中微量元素與TNs及甲狀腺體積(TV)的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 入選標準：(1)在廣西合浦縣西場鎮居住時間≥10年；(2)年齡≥65歲。排除標準：①近1年內服用過性激素、糖皮質激素、多巴胺類、抗癲癇類藥物；②罹患甲狀腺疾病及家族史、慢性腎上腺疾病、肝腎功能不全、腎衰竭或其他系統嚴重疾病；③半年內使用過含碘造影劑或胺碘酮。本研究經廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準，納入者均知情同意。研究共納入符合入選標準老年人100例，總人群年齡中位數(四分位數區間)為72.0(67.0～78.5)歲，其中男45例，年齡73.0(67.0～78.0)歲，女55例，年齡70.0(67.0～79.0)歲；按65≤高齡組<80歲，超高齡組年齡≥80歲分組，高齡組78例，超高齡組22例。

1.2病史采集 抽樣人群首先填寫問卷調查表，包括基本信息、旅居史、生育史、吸煙飲酒飲茶史、職業暴露史，含碘及硒食物攝入習慣、飲用水及食鹽種類調查，甲狀腺疾病家族及個人史，系統回顧及用藥史等；同時完善查體，包括基本生命征、體質指標測量等。

1.3調查西場鎮碘鹽覆蓋率及鹽碘中位數 采集部分調查對象所在家庭食用鹽，每份樣品量不少于30 g，由廣西疾病預防控制中心實驗室檢測鹽碘含量。根據國家GB26878-2011 標準〔5〕，食用碘鹽中碘含量的平均水平(以碘元素計)為20～30 mg/kg。廣西壯族自治區根據人群實際碘營養水平制定本地區合格碘鹽濃度為25 mg/kg，允許波動范圍為18～33 mg/kg。

1.4體液生化及輔助檢查 抽取空腹靜脈血檢查游離甲狀腺素(FT4，參考范圍12.00～22.00 pmol/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，參考范圍3.10～6.80 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH，參考范圍 0.27～4.20 mIU/L)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb,參考范圍 0～34 IU/L)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb,參考范圍 0～40 IU/L)、血清硒值(參考范圍70～150 μg/L)，留取晨尿10 ml檢查尿碘(UIC，參考范圍100～300 μg/L)。所有化驗結果由廣西金域醫學檢驗實驗室檢測。甲狀腺超聲檢查：WISONIC Clover60(探頭頻率10～12 MHz)，深圳華聲公司。心電圖檢查：MAC Link心電分析儀〔通用電氣醫療系統(中國)有限公司〕。甲狀腺體積的計算：分葉(ml)=長(cm)×寬(cm)×厚(cm)×π/6，π=3.141 6〔6，7〕。總體積為兩分葉體積之和，結節及囊性組織可算入總體積，甲狀腺峽部不計入〔8〕。腺體結構分為正常、彌漫性(無結節)、孤立性結節(1個甲狀腺結節)或多結節(1個以上甲狀腺結節)。若1個腺葉中有3個以上的結節，則僅記錄最大結節經線。結節體積計算：縱徑(cm)×橫徑(cm)。

1.5統計學分析 使用統計軟件Stata13.0進行分析，通過Epidata3.1完成雙錄入。正態性檢驗使用Shapiro-wilk檢驗。組間比較采用t檢驗、χ2檢驗、Fisher確切概率法或秩和檢驗。應用對數變換使正偏態分布的數據正態化；應用簡單線性回歸及多元線性回歸研究TV、TNs與血硒、UIC濃度及各影響因素之間的關系；應用 Logistic 回歸分析研究血硒是否是甲狀腺腫大的發生及TNs發生的影響因素；單因素分析中篩選出有意義的協變量納入多重線性回歸模型以探討血硒和UIC濃度與TV的關系。

2 結 果

2.1不同性別、年齡組老人血硒、尿碘與甲狀腺功能、體積及結節狀態參數比較 以性別分組，老年女性TNs數量、TNs體積及多發TNs均顯著高于男性(P<0.001，P<0.01)；男性總TV及右側TV顯著高于女性(P<0.05)；其余指標兩組間無統計學差異(P>0.05)。高齡組血硒顯著高于超高齡組(P<0.05)；高齡組UIC高于超高齡組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同性別、年齡組老人血硒、尿碘與甲狀腺功能、體積及結節狀態參數比較〔M(Q1,Q3)〕

2.2TV的影響因素 在簡單線性回歸模型中發現TV與BMI及TNs體積呈正相關(P<0.01,P<0.001)；在多元線性回歸模型中，TV僅與TNs體積顯著正相關(P<0.001)；與血硒、UIC均未發現顯著相關性。見表2。

表2 甲狀腺總體積與有關變量的簡單及多元線性回歸分析

2.3血硒、UIC在無TNs者、單發TNs者、多發TNs者中的濃度比較 在無TNs組、單發TNs組、多發TNs組中血硒、UIC均不存在統計學差異(P>0.05)。UIC顯示在無TNs組、單發TNs組和多發TNs組中呈負相關趨勢，提示低UIC可能是TNs發生及多發TNs的危險因素，但可能因樣本量偏小未發現統計學意義。未發現血硒是TNs發生及多發TNs的影響因素。見表3。

表3 血硒、UIC濃度在不同TNs狀態組中的比較

3 討 論

3.1TNs與TV影響因素 TNs與TV受多種因素影響。Su等〔9〕發現，高密度脂蛋白是TNs的保護性因素，腰圍是TV的獨立危險因素。林清英〔10〕指出，TNs的影響因素包括年齡、女性、現或曾患甲狀腺疾病、有糖尿病史、文化程度低，而職業、高血壓史、碘營養水平、碘鹽、BMI、輻射情況等因素與TNs發病風險無關。Buscemi等〔11〕報道了年齡、女性、BMI、糖尿病史和牛奶消費少與TNs獨立相關。Turcios等〔12〕研究顯示，TV隨著體表面積及BMI的增加而增加，有吸煙史及血型為AB或B的人TV也較大。Dauksiene等〔13〕報道，女性、吸煙、TNs、高BMI及TSH水平是TV的獨立預測因素，而女性、高TSH和TV則是TNs的獨立危險因素。Yao等〔14〕對874名100歲以上海南老人(平均年齡102.8±2.8歲)隊列研究結果顯示TNs總患病率為74.3%，女性、高血壓和糖尿病病史、食用檳榔和紅肉是獨立危險因素，體重不足和食用堅果則是TNs的獨立保護因素。

在本研究人群中年齡中位數為72歲，TNs總發病率為77%，與上海報道的1 012例老年男性(平均73.1±7.1歲)TNs發病率81.1%相近〔15〕，顯著高于我國中老年人群(≥40歲)的TNs檢出率(46.98%～69.50%)〔16，17〕，提示TNs發病率隨增齡顯著上升；超高齡組TNs發生率較高齡組高(81.82% vs 75.64%)且多發TNs比例隨增齡呈上升趨勢(59.09% vs 51.28%)；女性TNs檢出率顯著高于男性(89.09% vs 62.22%)；簡單線性回歸模型中發現TV與BMI及TNs體積呈正相關，在多元線性回歸模型中，TV與TNs體積相關等特征與上述研究結果基本一致。TNs在高齡人群中患病率較高與衰老引起的甲狀腺功能下降有關。隨年齡增長，甲狀腺組織發生纖維化、細胞浸潤和濾泡變化，最終促使TNs形成。女性TNs患病率較高可能源于雌激素是甲狀腺干/祖細胞生長的有效刺激物〔18〕。腰圍、高BMI與糖尿病病史與TV及TNs的發生風險相關則主要在于體脂增多引起瘦素水平升高、胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥誘導胰島素樣生長因子(IGF)-1增多有關，其中瘦素可能通過瘦素受體直接作用于TSH釋放激素神經元對甲狀腺激素介導負反饋調節使TSH水平升高，而胰島素是甲狀腺生長的病理生理標志物之一〔19〕，TSH與胰島素或IGF-1協同刺激了各種甲狀腺細胞的細胞周期進展和增殖〔20〕。

3.2碘營養對TNs和TV的影響 碘元素不僅是合成甲狀腺激素的主要成分，也為甲狀腺細胞的增殖提供了必要的微環境〔9〕。世界衛生組織/聯合國兒童基金會/國際控制碘缺乏病理事會的碘營養狀況評價方法及標準(2007年)〔21〕指出UIC反映近期碘攝入量，TV反映長期碘營養狀態，普通人群碘營養水平“適宜”的標準為UIC中位數為100～199 μg/L。在本研究中，合浦西場鎮65歲以上老年人群的中位數為110.65 μg/L，碘鹽覆蓋率為100%，鹽碘中位數為23 mg/kg，為碘攝入適宜地區，該地區老年人群碘營養狀態適宜。

國外研究報道，人群碘營養水平與甲狀腺疾病之間的關系呈U形曲線，低碘和高碘狀態都會增加疾病風險，UIC排泄<120 mg/24 h與多TNs自主生長、中老年人甲狀腺腫大和功能亢進相關〔22〕。何納輪等〔23〕采用分段函數分位數回歸方法，以Sigmoid函數模型擬合人群中不同區間UIC與TNs患病率的劑量效應曲線后發現，高低UIC中間切點值為198 μg/L，在預測模型中可認為UIC<198 μg/L時是低碘性TNs，UIC>198 μg/L時，是高碘性TNs。Song等〔24〕在上海對15～69歲的人群橫斷面調查發現UIC與總TNs患病率呈U形曲線，UIC在140～400 μg/L時，TNs患病率最低且中位數在無TNs、單發TNs及多發TNs受試者中呈遞減改變。與本研究中UIC在無TNs、單發TNs和多發TNs中呈負相關趨勢，提示低UIC可能是TNs發生及多發TNs的危險因素的研究結果一致。機制為碘缺乏可能通過促進甲狀腺細胞生長和DNA突變機制形成自主甲狀腺細胞簇而導致TNs的增加〔25〕。丹麥一項前瞻性隊列研究〔26〕提示，在輕中度碘缺乏地區，碘攝入與TV中位數負相關，而與TNs患病率及大小無關。在本研究中，未發現TV與UIC之間有顯著性關聯，可能與本地區碘及硒營養均適宜有關。

3.3硒營養對TV和TNs的影響 硒和鐵是良性甲狀腺疾病的流行病學和干預研究結果顯示的重要限制性營養因素〔2〕。甲狀腺是人體每單位組織中硒含量最高的組織，大部分甲狀腺內的硒都存在于甲狀腺細胞的功能性硒蛋白中〔27，28〕。硒蛋白具有從抗氧化、抗炎到產生活性甲狀腺激素等的廣泛功能〔27〕。充足的硒可以提高甲狀腺激素的合成效率，防止長期碘缺乏導致的轉化生長因子β依賴性過程誘導的TSH水平升高，甲狀腺損傷，過氧化氫(H2O2)、活性氧(ROS)和ROS中間體的增多。值得注意的是，補硒之前必須先保證足夠的碘水平〔2〕，以防脫碘酶硒蛋白對硒誘導的外周甲狀腺激素代謝激活可能導致甲狀腺激素轉換增加、脫碘和腎丟失碘增多。

大型干預研究表明，硒攝入不足與女性TV增加有關〔29〕。丹麥人群研究則證實硒和TV與TNs之間呈負相關，低血硒與形成大小超過10 mm的多TNs風險相關，但不影響孤立TNs的形成風險〔30〕。一項中國基于社區的研究(n=6 152)報道〔31〕，在碘充足或過量地區，低硒地區〔血硒為57.4(39.4～82.1)μg/L〕甲狀腺腫大的患病率顯著高于硒適宜地區〔血硒為103.6(79.7～135.9)μg/L〕；在血硒最低(<47 μg/L)的地區，甲狀腺腫大的患病率最高。硒缺乏患者甲狀腺腫大和TNs風險增加的分子機制可能與谷胱甘肽過氧化物酶異常有關〔32〕。Liu等〔33〕研究顯示，血硒可能影響嚴重缺碘地區的TV，在碘充足地區則與TV及甲狀腺腫均無關。辛笑笑等〔34〕報道了山西太原1 339人的橫斷面調查結果顯示血硒與年齡呈負相關，與BMI、TSH不相關；在線性回歸分析中，血硒與TV、TNs發生率及甲狀腺腫大均無顯著相關。與本研究結果基本一致。

標準血硒為60～120 μg/L或(0.8±0.36)μmol/L，硒蛋白P可以反映體內的硒儲量〔32〕。甲狀腺功能與硒的劑量-效應、獲益-風險關系呈現典型的J形曲線，最佳血硒濃度為125 μg/L〔2〕。美國NHANES Ⅲ隨訪18年的死亡數據表明血硒為137 μg/L時全因死亡率最低〔35〕。Sakiz等〔36〕則指出，血硒>70 μg/L對于產生足夠的硒蛋白及≥100 μg/L對于預防甲狀腺腫大和自身免疫性甲狀腺疾病或抗癌活性至關重要。本研究結果提示廣西合浦≥65歲老年人硒營養狀態適宜。

自身免疫性甲狀腺炎、Graves病和甲狀腺腫大的風險增加與低硒狀態有關，補硒可能可以更快地緩解甲狀腺功能亢進，并改善輕度甲狀腺眼病患者的生活質量和眼部受累。值得注意的是，硒也與碘相似，與疾病風險之間呈現U形關系。超過一定的硒暴露水平對于動物和人類都是有毒元素。硒中毒最明顯的癥狀是脫發、指甲脫落和皮炎〔37〕。還有其他研究發現，硒替代治療可能增加了前列腺癌〔38〕、鱗狀細胞癌〔39〕和2型糖尿病〔40〕的發生風險。目前僅建議在硒缺乏及Graves眼病患者中進行硒替代治療〔37〕。

隨著全球老齡化的發展，有必要關注老年人群的微量元素營養及甲狀腺疾病發生風險。本研究結果顯示增齡、女性及低碘可能是老年人TNs發生及多發TNs的危險因素；老年人甲狀腺腫大則與BMI及TNs體積正相關；血硒隨增齡而下降，但在碘充足的情況下，血硒與TNs及甲狀腺腫大發生之間均未發現關聯。受疫情影響，本研究樣本量較小，在未來將繼續擴大調查人群及研究變量，隨訪本地區老年人微量元素營養狀態與TNs、TV及其他甲狀腺疾病的相關性。