杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀治療老年帕金森病伴抑郁癥的效果

張輝 曹仕健 宋丹丹 郝金余 付宜

(1宿州市第一人民醫院神經內科，安徽 宿州 234000；2安徽省中醫藥大學第一附屬醫院)

帕金森病(PD)病因復雜，多由于家族遺傳、環境、神經系統老化等因素導致〔1〕。抑郁癥為PD常見并發疾病，可進一步加重患者認知功能障礙，降低患者生存質量，確診后需盡早采取有效的治療措施。帕羅西汀為以往臨床治療抑郁癥的常用藥物，能夠選擇性抑制5-羥色胺(HT)再攝取，增強中樞5-HT神經功能〔2〕。但單純西藥治療效果一般，且易產生耐藥性，因此臨床仍需尋找更有效的治療方案。祖國醫學中，PD伴抑郁癥屬“郁病”范疇，發病機制與“五臟不藏神、七情不調、氣機逆亂”有關，年老體弱、陰精虛少，或情志過極、肝氣郁結、心失所養，從而發病，治療應以補氣養血為主。杞菊地黃湯具有滋補肝腎、填精益髓等功效，在臨床其他疾病的治療中已取得較好應用效果〔3〕。本研究擬分析杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀對老年PD伴抑郁癥患者，血清學指標、認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年4月宿州市第一人民醫院接收的105例老年PD伴抑郁癥患者，按隨機數字表法分為對照組52例、觀察組53例。對照組男31例，女21例；年齡62～80歲，平均(67.86±2.14)歲；Hoehn-Yahr分級〔4〕：Ⅱ級27例，Ⅲ級19例，Ⅳ級6例；病程2～12年，平均(6.74±1.42)年。觀察組男33例，女20例；年齡61～82歲，平均(67.28±2.29)歲；Hoehn-Yahr分級：Ⅱ級28例，Ⅲ級21例，Ⅳ級4例；病程2～13年，平均(6.72±1.35)年。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可對比性。

1.2診斷標準 西醫：PD符合《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》〔5〕中相關診斷標準；抑郁癥符合《中國抑郁障礙防治指南》〔6〕中相關診斷標準；中醫辨證標準參照《中醫病癥診斷療效標準》〔7〕中肝氣郁結證，主癥：精神抑郁、胸脅作脹；次癥：噯氣頻作、善太息；舌脈：舌苔薄白，脈弦。

1.3入選標準 納入標準：①符合上述中西醫診斷標準；②研究前1個月內未接受其他系統性治療；③意識清楚，無溝通障礙；④心肺功能正常；⑤基礎疾病控制良好；⑥依從性較好，可配合研究。排除標準：①存在嚴重神經功能缺損；②有腦梗死、腦膜炎等病史；③合并阿爾茨海默病；④合并造血系統疾病；⑤嚴重自殺傾向者；⑥伴消化性潰瘍患者。

1.4方法 所有患者接受常規對癥治療，如口服多巴絲肼膠囊(上海福達制藥有限公司，生產批號：20171201，規格：0.25 g×40粒)治療，第1周口服0.125 g/次，2次/d，之后劑量為0.25 g/次，3次/d；口服普拉克索片(德國勃林格殷格翰制藥公司，生產批號：171103，規格：0.25 mg×40片)，1片/次，3次/d。對照組在常規治療基礎上口服帕羅西汀片(浙江華海藥業股份有限公司，生產批號：20170916，規格：20 mg×20片)治療，20 mg/次，1次/d。連續治療12 w。觀察組在對照組基礎上，口服杞菊地黃湯加減治療，基礎方：熟地30 g、山萸肉18 g、山藥15 g、枸杞子20 g、制首烏15 g、菟絲子15 g、女貞子15 g、龜板膠10 g、當歸20 g、川芎15 g、茯苓28 g、陳皮18 g、白術15 g、鉤藤10 g、炙甘草6 g；失眠者加合歡皮、百合各10 g。水煎取汁300 ml，1劑/d，分早晚兩次服用。連續治療12 w。

1.5觀察指標 (1)臨床療效〔8〕：于治療12 w評估療效，癥狀基本消失，證候積分減少≥95%為治愈；癥狀明顯改善，證候積分減少70%～94%為顯效；癥狀有好轉，證候積分減少30%～69%為有效；證候積分減少<30%為無效。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。(2)實驗室指標：于治療前、治療12 w時，取患者清晨空腹外周肘靜脈血5 ml，使用離心機TDZ5-WS(湖南湘智，湘長械備20140072號)3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清5-HT、腫瘤壞死因子(TNF)-α、去甲腎上腺素(NE)、白細胞介素(IL)-2水平，試劑盒均由羅氏診斷提供。(3)抑郁癥狀：采用抑郁自評量表〔9〕(SDS)評估患者治療前、治療12 w時抑郁程度，包括20個項目，每項1～4分，總分=各項目之和×1.25，共計100分，分界值為53分，分數越高表示抑郁程度越嚴重。(4)不良反應：統計患者治療期不良反應發生情況(包括嗜睡、腹瀉、便秘、惡心)。

1.6統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行Shapiro-Wilk正態性檢驗、t檢驗、χ2檢驗及秩和檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效 觀察組治療總有效率(88.68%，治愈25例、顯效13例、有效9例、無效6例)高于對照組(73.08%，治愈20例、顯效9例、有效9例、無效14例)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2炎癥指標及神經細胞因子水平 治療前，兩組TNF-α、IL-2、5-HT、NE水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療12 w，觀察組TNF-α、IL-2水平均降低，且低于對照組；兩組5-HT、NE水平均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組炎癥指標及神經細胞因子水平對比

2.3兩組治療前后SDS評分比較 治療前，觀察組與對照組SDS評分〔(72.62±6.54)、(73.01±6.40)分〕，差異無統計學意義(t=0.314，P=0.754)；治療12 w，兩組均顯著降低(t=22.480、10.873，均P<0.000)，且觀察組〔(48.93±4.32)分〕顯著低于對照組〔(60.11±5.80)分；t=11.216，P=0.000〕。

2.4不良反應 治療期間，觀察組不良反應發生率〔3例(5.66%)，嗜睡、腹瀉、惡心各1例(1.89%)〕與對照組〔1例(1.92%)腹瀉〕比較無統計學差異(P<0.05)。

3 討 論

老年PD的西醫發病機制主要是多巴胺能神經元丟失，乙酰膽堿含量相對增多，而PD患者合并抑郁癥可能是5-HT水平降低導致〔10〕。目前，西醫治療老年PD伴抑郁癥多以提供抗膽堿藥、多巴胺受體激動劑為主，但有研究表明，常規的抗抑郁藥物價格昂貴，且用藥周期冗長，患者治療依從性差，需積極探究更合理的治療方案以提高治療效果〔11〕。

祖國醫學認為，PD伴抑郁癥屬于“顫證”“郁證”等范疇，多由于年老體弱、稟賦不足、腎精虧虛，導致氣血兩虛、肝腎陰虛，病位雖在腦，但與肝密切相關〔12〕。《素問·靈蘭秘典論》謂“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，《醫碥》曰“百病皆生于郁，郁而不舒，則皆肝木之病亦。”因此，治療原則應以滋補肝腎、填精益髓等為主。杞菊地黃湯中熟地補血滋陰、益精填髓；枸杞子補氣強精、滋補肝腎，二者共為君藥；山藥、山萸肉補益肝腎、收澀固脫；制首烏、菟絲子補腎益精、養肝明目；女貞子滋補肝腎、烏須明目，為臣藥；龜板膠滋陰潛陽、補血養心；當歸、川芎歸肝經、心經，補血活血；茯苓健脾止瀉、寧心安神；陳皮理氣和中、燥濕化痰；鉤藤清熱平肝、熄風止痙，為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。全方合用，共奏滋補肝腎、填精益髓之功效〔13〕。

本研究結果說明杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀治療老年PD伴抑郁癥患者效果較好，能夠調節患者神經細胞因子及單胺類遞質代謝指標，可提高治療效果。分析原因可能為，帕羅西汀為5-HT再攝取抑制劑，能夠選擇性抑制5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙中5-HT的濃度，發揮抗抑郁的作用，調節神經細胞因子水平〔14〕。現代藥理研究證實，熟地黃能夠抑制血漿皮質醇含量，促進海馬神經生長因子的表達，提高學習和記憶能力〔15〕。山茱萸新堿對氧化應激所致的神經元損傷具有保護作用，能夠有效減弱神經元的凋亡，提高治療效果。此外，本研究還表明杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀能夠減輕老年PD伴抑郁癥患抑郁癥狀，這可能與山茱萸提取物馬錢素能夠降低記憶缺失，并通過抑制體內乙酰膽堿酯酶活性達到抗抑郁的目的有關〔16〕。

IL-2和TNF-α與抑郁癥部分行為改變有密切聯系〔17〕。本研究結果說明杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀能夠抑制老年PD伴抑郁癥患者炎癥反應。這可能是由于杞菊地黃湯中川芎的生物堿部分可保護內源性超氧化酶活性，改善患者微循環，抑制炎性因子水平。陳皮素具有抑制嗜酸性粒細胞的作用，能夠干擾細胞膜滲透，達到抗炎的目的〔18〕。本研究還說明杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀治療老年PD伴抑郁癥患者并不會增加不良反應。這可能是由于杞菊地黃湯由草本中藥制成，機體耐受性好，故聯合帕羅西汀不會增加不良反應發生的風險，但關于杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀治療老年PD伴抑郁癥患者的具體用藥安全性還需今后進一步研究證實。

綜上，杞菊地黃湯加減聯合帕羅西汀治療老年PD伴抑郁癥患者效果較好，能夠調節神經細胞因子水平，抑制炎癥反應，減輕抑郁癥狀。