阿帕替尼聯(lián)合放療對(duì)晚期食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

高天慧，張秀娟，張雪娣

(鶴壁市人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鶴壁 458030)

食管癌是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤，是食管上皮異常增生引起的惡性病變。食管癌可以分為早、中、晚期，其中早中期患者體內(nèi)癌細(xì)胞無擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，所以及時(shí)手術(shù)便可治愈；而晚期食管癌大部分因壓迫或者并發(fā)癥引起，使患者出現(xiàn)吞咽困難、營養(yǎng)不良、昏迷等癥狀，長期發(fā)展下去癌細(xì)胞侵犯其他器官，淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者慢慢瀕臨死亡[1-2]。目前，臨床上對(duì)于晚期食管癌患者通常采用放化療，但長期放化療對(duì)人體有一定的副作用，放射線和化學(xué)藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷患者體內(nèi)正常細(xì)胞，影響治療效果。而本研究中阿帕替尼是一種抗血管生成靶向藥物，通過阻斷對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)和氧氣的補(bǔ)給，達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)移的遏制[3]。基于此，本研究分析阿帕替尼聯(lián)合放療對(duì)晚期食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年3月鶴壁市人民醫(yī)院收治的晚期食管癌患者97例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組48例和觀察組49例。對(duì)照組男25例，女23例；年齡49～70歲，平均(63.54±5.48)歲；臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期19例；病變部位：上段15例，中段21例，下段12例。觀察組男27例，女22例；年齡50～70歲，平均(62.08±4.63)歲；臨床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期21例；病變部位：上段16例，中段20例，下段13例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能正常者；②通過胃鏡和病理檢查等確診為鱗狀細(xì)胞食管癌[4]；③沒有放化療禁忌證；④簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；②血常規(guī)指標(biāo)異常者；③對(duì)阿帕替尼藥物過敏者；④食管出現(xiàn)出血或穿孔者。

1.2 方法

兩組患者均保持健康飲食，營養(yǎng)護(hù)理的基礎(chǔ)治療。對(duì)照組采用同步放化療。①放療：患者取仰臥位，采用真空負(fù)壓墊對(duì)患者體位進(jìn)行固定，使用能量為7MV-X射線外照射，采用螺旋CT連續(xù)掃描，根據(jù)CT掃描結(jié)果來確定掃描范圍，包括雙肺、食管。醫(yī)師根據(jù)結(jié)果大致勾畫單層或多層靶區(qū)，計(jì)算出幾何中心，然后對(duì)中心進(jìn)行放療，總劑量為60 Gy，2 Gy/d。②化療：使用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20073652，規(guī)格：10 mg)進(jìn)行靜脈滴注，化療3周為1個(gè)周期，4個(gè)周期為1個(gè)療程。觀察組在放療的基礎(chǔ)上使用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20140103，規(guī)格：0.25 g×10片)治療，餐后30 min口服，開始0.75 g/次，1次/d，觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生率，根據(jù)患者耐受性來調(diào)整用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。采用WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解(CR)；部分緩解(PR)；疾病穩(wěn)定(SD)；疾病進(jìn)展(PD)。臨床總有效率=(部分緩解+完全緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(SIEMENS系列)檢測(cè)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)送至上級(jí)醫(yī)院檢測(cè)。③不良反應(yīng)。對(duì)比兩組患者治療期間產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，肝、腎功能損傷及脊髓抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，觀察組總有效率57.14%高于對(duì)照組47.92%，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前，兩組患者CA199、CEA及CA125水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組中CA125、CA199及CEA水平較對(duì)照組低，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者在治療過程中均出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中觀察組中脊髓抑制、肝、腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均比對(duì)照組低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(n，%)

3 討論

在臨床上食管通常有三段狹窄之處，其中食管癌好發(fā)于第二、三狹窄處，主要由飲食的刺激和病毒的侵入造成。一般早期食管癌患者會(huì)出現(xiàn)吞咽困難，食道堵塞等癥狀，但癥狀或輕或重，發(fā)展緩慢。當(dāng)患者進(jìn)入晚期時(shí)食物變得難以下咽，痰液增多，還會(huì)出現(xiàn)消瘦、無力、營養(yǎng)不良、持續(xù)胸痛等癥狀，久而久之癌細(xì)胞便在體內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散等現(xiàn)象，如不加以治療，病情便會(huì)日益加重，縮短患者壽命[6]。目前，臨床上對(duì)于晚期食管癌患者一般采取放療和化療相結(jié)合的治療方法。放療是指利用一種或多種放射線對(duì)患者的惡性腫瘤進(jìn)行輻射；而化療是選擇一些化學(xué)藥物進(jìn)行治療，其中順鉑是常用的化療藥物。二者聯(lián)合使用可以阻止體內(nèi)癌細(xì)胞的增生、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，從而來延長患者生存期，但同步放化療的不良反應(yīng)較多，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，體內(nèi)的正常細(xì)胞也會(huì)受到影響[7]。阿帕替尼是一種口服的抗血管生成靶向藥物，它不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的增生與擴(kuò)散，而且不良反應(yīng)較少[8]。

食管癌通常有食管腺癌和鱗癌，早期食管癌癥狀不明顯，一般患者確診為食管癌，則已進(jìn)入中晚期。晚期食管癌患者在臨床上主要以延長患者生存期為目的來進(jìn)行治療，其中癌細(xì)胞出現(xiàn)增生、擴(kuò)散和凋亡時(shí)均會(huì)影響體內(nèi)蛋白質(zhì)，激素等水平。血清腫瘤標(biāo)志物中CEA、CA199及CA125均可以反映腫瘤的組織變化，其水平的高低也可反映出腫瘤的預(yù)后效果，從而幫助對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷、分類及臨床治療指導(dǎo)[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中血清腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組，且觀察組總有效率高于對(duì)照組，但兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明同步放化療和阿帕替尼聯(lián)合放療都可以降低血清腫瘤標(biāo)志物水平并且兩種方法治療效果相當(dāng)。對(duì)照組患者采用同步放化療，放療采用螺旋CT連續(xù)對(duì)腫瘤進(jìn)行掃描，利用電離輻射來抑制和殺滅腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞，在此基礎(chǔ)上使用順鉑進(jìn)行化療。順鉑是一種金屬鉑類絡(luò)合物，低氯環(huán)境下在細(xì)胞內(nèi)可以迅速解離，采用水合陽離子的形式與細(xì)胞中DNA發(fā)生結(jié)合，以此來破壞DNA的功能與結(jié)構(gòu)，達(dá)到控制腫瘤生長的作用[10]。研究表明，同步放化療雖然有明顯的抗腫瘤作用，但在治療過程中難免會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞造成一定的輻射或損傷，且化療采用的化學(xué)藥物的不良反應(yīng)較多。觀察組中采用的阿帕替尼是我國自主研發(fā)上市的一種抗血管生成小分子靶向藥物，是繼標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后，療效最好且安全的單藥。阿帕替尼可以抑制酪氨酸特異性蛋白激酶的生成，可以選擇性與血管內(nèi)皮生長因子受體2結(jié)合，來阻斷信號(hào)的傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤組織中新血管的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移，最后達(dá)到治療腫瘤，延長患者生存期的目的[11-12]。本研究結(jié)果顯示，兩組方案均可以抑制腫瘤細(xì)胞的增生，延長患者生存期，且治療效果相當(dāng)。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組中胃腸道反應(yīng)，肝、腎功能損傷及脊髓抑制的發(fā)生率均比觀察組高，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組患者在治療過程中都出現(xiàn)不良反應(yīng)，但阿帕替尼聯(lián)合放療的不良反應(yīng)發(fā)生率低。分析原因?yàn)閮山M患者都使用了放射治療，長時(shí)間對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物照射難免會(huì)影響其正常細(xì)胞的發(fā)育，所以會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成一定的損傷，引起一系列不良反應(yīng)。對(duì)照組在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合了化療，化療使用的順鉑屬于抗腫瘤藥物，抗腫瘤藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)造成機(jī)體正常細(xì)胞受到損傷，引起白細(xì)胞及血小板的降低。該藥主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、骨髓抑制、消化道反應(yīng)等，長時(shí)間用藥還會(huì)出現(xiàn)腎毒性。因此，同步放化療不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)大大增加[13]。觀察組在放療的基礎(chǔ)上使用阿帕替尼，其是一種抗血管生成靶向藥物。該藥可以根據(jù)患者對(duì)于本藥的耐藥性來調(diào)整服藥劑量，控制好服藥劑量，不僅可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，還可以使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，抑制腫瘤新生血管的生成，達(dá)到治療腫瘤的目的[14]。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合放療對(duì)于晚期食管癌患者而言，既可以改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，也有良好的臨床治療效果，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，安全性較高。