炔雌醇環丙孕酮片預處理的時間長短對多囊卵巢綜合征患者促排卵結局的影響

劉魏，蔣莊亮，杜曉寒

江西省婦幼保健院，江西 南昌 330006

多囊卵巢綜合征（PCOS）屬育齡期高發的臨床綜合征，臨床多表現為月經紊亂、高雄激素血癥、稀發排卵、胰島素抵抗等，是導致女性不孕的主要因素之一［1］。高雄激素癥在PCOS 的發生、發展中具有關鍵作用，可加重胰島素抵抗，導致無優勢卵泡形成及無排卵［2］。炔雌醇環丙孕酮片（達英-35）是臨床治療高雄激素癥的常用藥物，能夠抑制促排卵前雄激素水平，調整患者月經周期，在助孕方面意義重大［3-4］。達英-35 預處理時間不同則效果不同，妊娠結局亦存在一定差異，臨床對于PCOS 患者尚無明確的達英-35 預處理時間。鑒于此，本研究以PCOS 不孕患者為研究對象，探討達英-35 預處理的時間長短對其具體影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年12 月江西省婦幼保健院收治的PCOS 不孕患者76 例。按隨機數字表法分為短周期組（38 例）、長周期組（38 例）。短周期組年齡（26.74±3.15）歲，年齡范圍20～34 歲；不孕年限（3.12±0.45）年，不孕年限范圍1～5 年。長周期組年齡（26.79±3.17）歲，年齡范圍20～35 歲；不孕年限（3.17±0.48）年，不孕年限范圍1～5 年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①PCOS 符合2018 年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［5］標準，不孕癥符合《婦產科學》第9 版［6］標準；②有生育要求；③至少一側輸卵管通暢；④配偶精液檢查正常；⑤患者及近親屬知情且同意。（2）排除標準：①男方因素不孕者；②因子宮腺肌病、子宮內膜異位癥等因素所致不孕者；③肝腎功能不全者；④對本研究所用藥物過敏者；⑤不具備隨訪條件者；⑥精神疾病者。

1.3 方法

短周期組：口服達英-35（Jenapharm GmbH &Co.KG，國藥準字J20140114，規格：每片含有醋酸環丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg），預處理≤2 周期。于月經周期或撤藥性出血第5 天開始口服本品，每晚1 片，連續用藥21 d 停藥，待撤藥性出血第2～3天測定性激素水平，若促黃體生成素（LH）及睪酮（T）恢復至正常水平則停止預處理，反之則繼續行一周期預處理，共1～2 周期。

長周期組：達英-35 預處理≥3 周期。月經周期或撤藥性出血第5 天開始口服達英-35，每晚1 片，連續用藥21 d 停藥，共3 周期后撤藥性出血第2～3 天測定性激素水平，若LH 和或T 未恢復正常水平，則再行1 周期預處理。兩組均于預處理結束后撤藥性出血的第5 天開始口服來曲唑片（LE）（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20133109，規格：2.5 mg/片）5 mg/d，連續口服5 d，撤藥性出血第11 天始行陰道B 超監測卵泡，根據卵泡生長情況適時加用人絕經促性腺激素（HMG）（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10940274，規格：150 單位），當卵泡直徑≥18 mm 時，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020672，規格：5 000 單位）5 000～10 000單位，并指導性生活，48 h 后觀察排卵情況，排卵后予以黃體支持治療。排卵后14 d 查血HCG 判斷是否妊娠，若患者妊娠，則追蹤妊娠情況，后續通過血HCG 及B 超確認妊娠結局，對于臨床妊娠者隨訪至12 周轉診產科門診。若患者未妊娠，重復以上促排卵治療，連續促排卵3 個周期。在促排過程中有＞3 枚優勢卵泡（卵泡直徑≥16 mm）或卵巢直徑＞60 mm 則取消該周期促排卵治療并建議患者避孕。

1.4 觀察指標

（1）性激素水平：于預處理前、后在患者月經周期或撤藥性出血第2～4 天采集靜脈血，待獲取血清后用微粒子酶免分析法測定促卵泡雌激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、T。（2）促排卵治療情況：記錄使用HMG 促排卵周期數及HMG 用量和治療天數。（3）促排卵結局：記錄排卵率、妊娠情況及孕12 周前的妊娠結局情況，如臨床妊娠、不良妊娠結局（生化妊娠、異位妊娠、早期流產）。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 性激素水平

長周期組預處理后FSH、E2 高于短周期組，LH、T低于短周期組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組性激素水平比較（）

表1 兩組性激素水平比較（）

注：與預處理前比較，aP＜0.05。

2.2 促排卵治療情況

長周期組促排卵周期使用HMG 率低于短周期組，在LE+HMG 周期中，長周期組HMG 用量少于短周期組，治療天數短于短周期組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組促排卵治療情況比較

2.3 促排卵結局

長周期組排卵率、臨床妊娠率高于短周期組，差異有統計學意義（P＜0.05），長周期組不良妊娠結局率數值低于短周期，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組促排卵結局比較

3 討論

PCOS 屬臨床常見婦科內分泌疾病，會引起月經異常、多毛、卵巢增大、痤瘡等，對女性身心健康構成嚴重影響［7］。同時，PCOS 會造成排卵障礙，而排卵障礙是導致女性不孕的重要因素。研究發現，排卵障礙與卵巢局部因素、高雄激素血癥、反饋機制異常相關［8］。

FSH、LH、E2、T 水平異常同樣會造成PCOS發生、發展，其中FSH 可促進卵泡成熟；高LH 會引起卵巢源性雄激素分泌增加，抑制卵泡成熟，并會增加T 的分泌，對下丘腦和垂體起負反饋作用；E2 是女性重要雌激素水平，若E2 不足則表明排卵功能出現異常［9］。本研究結果顯示，長周期組預處理后排卵率、臨床妊娠率及FSH、E2 高于短周期組，LH、T 低于短周期組，長周期組促排卵使用HMG率低于短周期組，在LE+HMG 周期中，長周期組HMG 用量少于短周期組，治療天數短于短周期組。提示達英-35 預處理≥3 個周期在PCOS 患者中具有較高的應用價值。成海英等［10］研究結果指出，達英-35預處理≥3個周期臨床妊娠率低于達英-35預處理1 個周期和2 個周期，由此可見達英-35 預處理≥3 個周期用于PCOS 患者中可改善其妊娠結局，與本研究結果類似。原因在于達英-35 成分為炔雌醇和醋酸環丙孕酮，其中炔雌醇能夠增加肝臟性激素與蛋白的結核，減少血清中T 的分泌。醋酸環丙孕酮主要通過抑制雄激素對靶器官的作用，促進T 代謝，抑制LH 和雄激素的產生，促使性激素水平、月經復常及卵泡正常發育。然而達英-35 預處理≤2 個周期，停藥后醋酸環丙孕酮對PCOS 患者機體性激素水平的調節作用可維持1個月經周期，隨后復發，進而導致排卵率和臨床妊娠率下降。相比之下，達英-35 預處理≥3 個周期可在卵泡處于囊狀前階段，立即糾正患者體內高LH、高雄激素狀態，改善內分泌環境，進而獲得優質排卵，提高臨床妊娠率，且不會造成不良妊娠結局。同時，人類卵泡持續生長期需60 d，短周期預處理難以將T、LH 降至合適狀態，而長周期能夠促使患者機體性激素水平達到相合適的狀態。另外，長周期停藥后性激素水平仍處于正常水平，可在一定程度上減少促排卵藥物用量，縮短治療時間。

綜上所述，長周期達英-35 預處理在PCOS 患者中的應用效果較短周期更佳，能夠促使患者性激素水平復常，有效減少HMG 用量，縮短治療時間，提高排卵率及臨床妊娠率，獲得良好的妊娠結局。