替加環(huán)素對重癥急性胰腺炎患者肝功能、淀粉酶及凝血功能的影響

宋小玲，龔明，呂燕妮，鐘海利，魏伯翠

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

重癥急性胰腺炎是臨床常見的急重癥，占急性胰腺炎患病率的10%～20%，病情兇險(xiǎn)，并發(fā)癥多，總體病死率高達(dá)30%。重癥急性胰腺炎后期繼發(fā)感染治療難度大，抗菌藥物療程長，常合并多重耐藥革蘭陰性菌感染［1］。替加環(huán)素是首個甘酰胺環(huán)素類抗菌藥物，對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶腸桿菌目細(xì)菌和碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌有良好的抗菌活性。由于缺乏其他有效的抗菌藥物，替加環(huán)素常用于治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的重癥患者。說明書批準(zhǔn)劑量為負(fù)荷劑量100 mg，維持50 mg，2 次/d。對于多重耐藥菌的感染，替加環(huán)素維持劑量可增至100 mg，2 次/d［2-3］。替加環(huán)素最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，上市后不良反應(yīng)報(bào)告包括急性胰腺炎、肝臟膽汁淤積、黃疸及凝血功能異常等。因此本研究對重癥急性胰腺炎患者使用替加環(huán)素治療感染進(jìn)行回顧分析，探討替加環(huán)素對肝功能指標(biāo)、淀粉酶及凝血指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，借助醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）和美康合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)（prescription automatic screening system，PASS），從某醫(yī)院2017 年6 月至2019 年5 月出院患者中診斷為重癥或危重癥急性胰腺炎合并感染，使用替加環(huán)素的病例。根據(jù)替加環(huán)素劑量的不同，將劑量組分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組（負(fù)荷劑量為靜脈滴注100 mg，隨后50 mg，1 次/12 h）和高劑量組（負(fù)荷劑量200 mg 或無負(fù)荷劑量，隨后100 mg，1次/12 h）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：重癥或危重癥急性胰腺炎診斷符合基于器官功能障礙和感染兩項(xiàng)預(yù)后因素（DBC分級）的分級標(biāo)準(zhǔn)。感染診斷根據(jù)患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或放射、超聲等影像學(xué)結(jié)果。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①替加環(huán)素治療小于72 h；②妊娠或哺乳期婦女；③年齡小于18 歲；④嚴(yán)重肝功能不全者（child-pugh C 級）；⑤存在血友病等先天凝血障礙疾病；⑥病歷資料不全。

1.3 觀察指標(biāo)

安全性觀察指標(biāo)為患者使用替加環(huán)素前后住院期間的總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、淀粉酶（AMY）、纖維蛋白原（FBG）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）。

1.4 肝功能指標(biāo)及其他觀察指標(biāo)異常評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照CTCAE 5.0 版不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將TBIL或DBIL＞1.5 倍正常上限（基線值正常）或1 倍基線值（基線值不正常），或ALT＞3 倍正常上限（基線值正常）或1.5 倍基線值（基線值不正常），或AST＞3 倍正常上限（基線值正常）或1.5 基線值（基線值不正常），或ALP＞2.5 倍正常上限（基線值正常）或2 倍基線值（基線值不正常），定義為肝功能指標(biāo)異常。AMY＞正常值上限～1.5 倍正常上限定義為AMY 水平升高。參照醫(yī)院檢驗(yàn)值范圍、“全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程”及CTCAE 5.0 版不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將FBG＜1.0～0.75 倍正常值下限，如基線值異常，比基線下降25%，或PT＞正常值3 s，或APTT＞正常值10 s 定義為凝血指標(biāo)異常。

采用Narnajo 評分對不良反應(yīng)與替加環(huán)素的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析評價(jià)，總分≥9 分為肯定，5～8 分為很可能，1～4 分為可能。評價(jià)為可能、很可能、肯定均認(rèn)為是替加環(huán)素相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位區(qū)間表示計(jì)數(shù)資料，以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共有73 例重癥胰腺炎合并感染患者接受替加環(huán)素治療，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除后，共51 例患者納入研究。其中男性35 例（68.6%），女性16例（31.4%），年齡（47.18±10.94）歲，年齡范圍28～76 歲。胰腺炎類型為膽源型27 例（52.9%），酒精型4 例（7.8%），高脂型17 例（33.3%），混合型3 例（5.9%）。6 例腹腔感染合并血流感染，10 例腹腔感染合并肺部感染，35 例腹腔感染；鮑曼不動桿菌12 株，肺炎克雷伯菌17 株，其他腸桿菌共18 株。替加環(huán)素治療時間為5～48 d，平均（18.31±10.7）d。所有患者均在替加環(huán)素基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，包括頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南和美羅培南等。共有29 例接受替加環(huán)素的標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，22 例接受高劑量治療。

2.2 替加環(huán)素對肝功能指標(biāo)的影響

用藥前TBIL 及DBIL 高于其正常值上限1.5 倍定義為TBIL 及DBIL 異常組，TBIL 及DBIL 不高于其正常值1.5 倍定義為TBIL 及DBIL 正常組。用藥前ALT 及AST 高于其正常值上限3 倍定義為ALT及AST 異常組，ALT 及AST 不高于其正常值上限3倍定義為ALT 及AST 正常組。用藥前ALP 高于正常值上限2.5 倍定義為ALP 異常組，不高于正常值上限2.5 倍定義為ALP 正常組。

隨著替加環(huán)素使用時間延長，TBIL、DBIL 升高的比例呈上升趨勢，異常組發(fā)生比例高于正常組。在用藥3 d 和7 d，ALT、AST異常組未見ALT、AST 升高，而ALT、AST 正常組用藥7 d 分別有2例出現(xiàn)ALT 升高，1 例出現(xiàn)AST 升高；在用藥14 d，ALT 異常組未見ALT 升高，AST 異常組有1 例出現(xiàn)AST 升高而ALT、AST 正常組各有1 例出現(xiàn)ALT、AST 升高。ALP 異常組用藥后未見ALP 升高，正常組在用藥3 d 和14 d 有升高趨勢，用藥后共有4 例出現(xiàn)升高。見表1。

表1 替加環(huán)素對肝功能指標(biāo)的影響［例（%）］

2.3 替加環(huán)素對AMY 的影響

用藥前AMY 高于正常值上限定義為AMY 異常組，AMY 在正常值范圍內(nèi)定義為AMY 正常組。隨著替加環(huán)素用藥時間延長，異常組AMY 未見升高，正常組用藥3 d 出現(xiàn)AMY 升高1 例，用藥7 d 仍有升高，用藥14 d 恢復(fù)正常。見表2。

表2 替加環(huán)素對AMY的影響［例（%）］

2.4 替加環(huán)素對凝血指標(biāo)的影響

用藥前PT＞正常值上限3 s 定義為PT 異常組，PT 在正常值范圍內(nèi)或≤正常值上限3 s 定義為PT 正常組。用藥前APTT＞正常值上限10 s 定義為APTT 異常組，APTT 在正常值范圍內(nèi)或≤正常值上限10 s 定義為APTT 正常組。用藥前FBG 高于正常值上限或低于0.75 倍正常值下限定義為FBG 異常組，F(xiàn)BG 在正常值范圍內(nèi)或＞0.75 倍正常值下限定義為FBG 正常組。

隨著替加環(huán)素使用時間延長，PT、APTT 延長的發(fā)生率增加，F(xiàn)BG 降低的發(fā)生率增加。PT、APTT 及FBG 異常組指標(biāo)異常的發(fā)生率高于其正常組，F(xiàn)BG 雖有降低，但多數(shù)病例仍處于正常范圍內(nèi)。見表3。

表3 替加環(huán)素對凝血指標(biāo)的影響［例（%）］

2.5 不良事件發(fā)生情況

納入51 例，使用替加環(huán)素后出現(xiàn)肝功能異常20 例（39.2%），標(biāo)準(zhǔn)劑量組和高劑量組各10例，兩組肝功能異常的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）。肝功能出現(xiàn)異常的中位時間8 d。而使用替加環(huán)素后僅觀察到1 例AMY 升高，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.36）。使用替加環(huán)素后出現(xiàn)凝血功能異常41 例（85.4%），標(biāo)準(zhǔn)劑量組22 例，高劑量組19 例，其中高劑量組PT 和APTT 延長發(fā)生例次顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（P=0.02 和P=0.01），而FBG 降低的發(fā)生例次兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26）。凝血功能出現(xiàn)異常的中位時間6 d。見表4。

表4 比較替加環(huán)素不同劑量組發(fā)生不良事件的例次和時間

2.6 停藥后肝功能指標(biāo)及凝血指標(biāo)的影響

20 例替加環(huán)素相關(guān)肝功能指標(biāo)異常的病例中，13 例獲得停藥后隨訪資料，其中1 例患者停藥后膽紅素仍持續(xù)升高，停藥后21 d 開始下降，12 例患者在停藥中位時間5 d（3～14 d）肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常。41 例替加環(huán)素相關(guān)凝血功能指標(biāo)異常的病例中，30 例獲得停藥后隨訪資料，其中3 例停藥后凝血指標(biāo)未恢復(fù)，27 例患者在停藥中位時間4 d（2～10 d）凝血功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常。

3 討論

替加環(huán)素于2011 年在我國上市，主要用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。替加環(huán)素是治療廣泛耐藥（XDR）腸桿菌目、XDR 鮑曼不動桿菌感染的主要方案之一［2］。近年來，替加環(huán)素在臨床感染性疾病治療中的地位逐漸上升，其隨之而來的不良反應(yīng)也逐漸引起重視。說明書提示替加環(huán)最常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐和肝臟膽汁淤積等［3］。有報(bào)道替加環(huán)素可致急性胰腺炎，臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹脹以及血清淀粉酶升高［4］。近年資料表明，替加環(huán)素致急性胰腺炎有所增加，Okon 等［5］報(bào)道了FDA的ADRs 數(shù)據(jù)庫中替加環(huán)素相關(guān)胰腺炎情況，發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢，占比達(dá)5%。另外，隨著替加環(huán)素的廣泛使用和劑量增加，一些潛在嚴(yán)重的不良反應(yīng)被認(rèn)識。

本研究結(jié)果顯示，納入病例肝功能指標(biāo)異常的發(fā)生率高達(dá)39.2%（20/51），其中以TBIL 及DBIL升高為主，ALT、AST 及ALP 升高發(fā)生率較低。隨著替加環(huán)素使用時間延長，TBIL、DBIL 升高的比例呈上升趨勢，異常組發(fā)生率高于正常組，ALT、ALP 異常組指標(biāo)值升高的發(fā)生比例低于正常組。文獻(xiàn)報(bào)道［6］，使用替加環(huán)素后，肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率為18%，其中總膽紅素升高發(fā)生率為55.6%。本研究肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能原因：納入病例中膽源性胰腺炎比例為52.9%，患者在用藥前存在膽管梗阻、膽囊結(jié)石等疾病，使用替加環(huán)素后TBIL、DBIL 升高的發(fā)生率增加。而用藥前ALT、AST 升高的患者，在使用護(hù)肝藥的情況下，使用替加環(huán)素后ALT、AST 升高的病例數(shù)較少。替加環(huán)素引起的肝功能異常的發(fā)生率在高劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝功能損傷與替加環(huán)素的劑量無相關(guān)性，更可能與長療程相關(guān)，對于長療程使用替加環(huán)素的患者更需警惕肝功能損傷的進(jìn)展，特別是在用藥后第10 天，予以相應(yīng)保肝治療后幾乎都可以恢復(fù)［6］。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，使用替加環(huán)素后僅1 例出現(xiàn)AMY 升高，發(fā)生率為2.0%，且在用藥14 d 恢復(fù)正常。而胰腺炎患者大多存在腹脹、腹痛等表現(xiàn)，并接受通便治療，本研究未對替加環(huán)素相關(guān)胰腺炎的癥狀和腹瀉等不良反應(yīng)進(jìn)行討論。因此，替加環(huán)素用于重癥胰腺炎合并感染患者是否會誘發(fā)胰腺炎再次發(fā)作，本研究暫無相關(guān)結(jié)論。

PT、APTT 延長及FBG 降低可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果顯示，凝血功能指標(biāo)異常的發(fā)生率高達(dá)85.4%，其中以FBG 降低為主，PT、APTT延長發(fā)生率相對較低。隨著替加環(huán)素使用時間延長，PT、APTT 延長的發(fā)生率增加，F(xiàn)BG 降低的發(fā)生率增加。PT、APTT 及FBG 異常組指標(biāo)異常的發(fā)生率高于其正常組。FBG 雖有降低，但仍處于正常范圍內(nèi)，替加環(huán)素對FBG 的影響有待進(jìn)一步研究。與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，高劑量組PT 和APTT延長的發(fā)生率顯著升高（P=0.02 和P=0.01）。使用替加環(huán)素可導(dǎo)致凝血功能異常，但停藥后凝血功能可恢復(fù)［7-9］，與文獻(xiàn)研究基本一致。

替加環(huán)素致肝功能異常的可能原因?yàn)樘婕迎h(huán)素屬于四環(huán)素類，而四環(huán)素類藥物能提高白細(xì)胞介素18 水平及致肝細(xì)胞凋亡。替加環(huán)素引起凝血功能障礙的機(jī)制，一方面與四環(huán)素相似，可影響腸道維生素K 的吸收以及直接作用于體內(nèi)的凝血瀑布，另一方面，替加環(huán)素致肝功能損傷可能引起凝血酶和凝血因子合成障礙，致凝血功能異常［10］。現(xiàn)有研究表明［11-12］，糖皮質(zhì)激素、IL-6、IL-1β 可影響FBG 基因的表達(dá)水平，替加環(huán)素或其代謝產(chǎn)物是否會影響上述物質(zhì)水平仍不明確，需進(jìn)一步研究；另一研究發(fā)現(xiàn)［13］，發(fā)生凝血功能異常的患者血清微小核糖核酸122（miR-122）水平明顯增加，而miR-122 水平與 APTT、FBG 水平相關(guān)，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證替加環(huán)素是否會影響血清miR-122 的水平。

綜上所述，替加環(huán)素可引起TBIL、DBIL 升高，PT、APTT 延 長，F(xiàn)BG 降低，對ALT、AST、ALP及AMY 影響相對較小，在臨床使用替加環(huán)素期間應(yīng)對患者肝功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，尤其對用藥前存在指標(biāo)異常的患者應(yīng)密切監(jiān)測。本研究樣本量較少，研究方法存在一定的局限性，研究結(jié)果可能存在偏倚，需進(jìn)一步設(shè)計(jì)大樣本的對照研究加以驗(yàn)證。