基于彈性成像的列線圖預測單發臨床頸部淋巴結轉移陰性甲狀腺癌對側中央淋巴結轉移

王強, 張明星, 金鳳山, 岳雯雯, 李玉山, 霍樹靚

臨床頸部淋巴結轉移陰性(clinical lymph node negative,cN0)甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是指術前影像學檢查及臨床觸診均未發現淋巴結轉移的PTC，但其出現中央區隱匿性淋巴結轉移的比例卻可達50%～60%[1,2]。目前國內外指南關于單發cN0 PTC患者是否行中央淋巴結清掃(central lymph node dissection,CLND)的意見不一，我國指南建議行預防性病灶同側CLND，日本甲狀腺外科醫師協會及內分泌外科醫師協會(JSTS/JAES)建議行預防性雙側CLND，美國甲狀腺協會(ATA)則不推薦單發cN0 PTC患者行預防性CLND[3-5]。而關于單發cN0 PTC患者是否行對側CLND我國指南并未給出明確指導意見[6]。常規CLND手術會增加喉返神經損傷、低鈣血癥、甲旁腺功能低下等不良反應的發生率[7]。為減少術后并發癥，達到精準治療的目的，趙淑艷等[8]提出單側單灶cN0 PTC或多灶微小PTC患者可不行對側CLND。雖然近年關于cN0 PTC患者對側中央淋巴結轉移(central lymph node metastasis,CLNM)危險因素的分析多有報道[9,10]，這些研究解釋了對側CLNM的原因，但由于多需借助術后病理結果，因此無法用于術前預測患者是否存在對側CLNM，臨床應用價值有限。王玨等[11]指出超聲彈性成像聯合基因檢測在預測PTC患者CLNM以及指導手術方案的制定方面有一定參考價值，但其特異性及精準度還有待進一步驗證。本研究探討單發cN0 PTC患者對側CLNM的潛在術前預測指標，并建立列線圖預測模型用于術前預測患者存在對側CLNM的風險，從而為CLND方案的制定提供參考。

材料與方法

1.病例資料

選擇2019年12月-2021年8月甘肅省中醫院收治的單發cN0 PTC患者257例作為訓練隊列，另選擇同濟大學附屬第十人民醫院2020年6月-2021年8月同類型的PTC患者107例作為驗證隊列。頸部淋巴結超聲檢查未發現以下征象者定義為cN0[12]：①最大縱橫比≤2；②淋巴門結構消失；③鈣化；④淋巴結液化或囊性改變；⑤皮質增厚；⑥皮髓質分界不清；⑦皮質高回聲團塊；⑧皮質周圍血供豐富。研究對象的納入標準為：①初次手術治療且術后病理證實為PTC；②PTC直徑<30 mm；③術前診斷為cN0；④單發病灶；⑤行雙側CLND治療。研究對象排除標準：①病變位于甲狀腺峽部；②腫瘤侵及包膜；③合并遠處轉移；④存在其他惡性腫瘤史；⑤有頭頸部手術及放射線暴露史；⑥臨床資料不完整。最終，納入單發cN0 PTC患者297例，其中訓練隊列205例，驗證隊列92例(圖1)。術前搜集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、橋本氏甲狀腺炎史、甲狀腺癌家族史。所有患者均知情同意，本研究經我院倫理委員會批準。

圖1 研究對象的納入流程圖。

2.研究方法

采用法國聲科aixplorer超聲診斷儀，配備SL15-4線陣探頭(頻率4～15 MHz)進行超聲和剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)檢查。患者取仰臥位，充分暴露頸部，常規對甲狀腺區域進行掃查并記錄甲狀腺腫瘤的超聲特征，包括腫瘤位置、大小、與包膜的距離、回聲、形態、邊界、鈣化及血流情況(圖2a、b)。常規超聲檢查結束后，將病變定位在圖像中心并切換至SWE模式。在SWE的雙幅動態模式下設置感興趣區(region of interest,ROI)并將其包括整個病灶和鄰近的甲狀腺組織(圖2c)。在高質量SWE圖像的前提下，選擇病灶最大切面凍結SWE圖像，多次測量病灶的楊氏模量值(Young's modulus,YM)后獲得平均YM值(圖2d)。

圖2 單發cN0 PTC的超聲和SWE圖像。a) 首先在灰階超聲模式下觀察腫瘤的位置、大小、與包膜的距離、回聲、形態、邊界、鈣化等特征； b) 然后在多普勒血流模式下觀察PTC的血流情況； c) 在SWE的雙幅動態模式下設置ROI并將其包括整個病灶和鄰近的甲狀腺組織； d) 最后在高質量SWE圖像下選擇病灶最大切面測量病灶的YM值。

3.治療與分組

根據《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》2012年版[6]，所有患者均接受甲狀腺腺葉+峽部切除治療，均雙側CLND，中央淋巴結于術中送快速冰凍病理檢查，病理結果回報中央淋巴結轉移陽性者行同側頸區淋巴結清掃。根據我國分化型甲狀腺癌頸側區淋巴結清掃專家共識[3]，定義中央淋巴結范圍為Ⅵ、Ⅶ區，上起自舌骨水平，兩側至頸總動脈內側緣，下至無名動脈上緣。根據術后對側中央淋巴結病理結果將訓練隊列組患者分為對側中央淋巴結轉移陽性組(CLNM+)和對側中央淋巴結轉移陰性組(CLNM-)。

4.列線圖建立

在訓練隊列中，利用單、多因素Logistic回歸篩選單發cN0 PTC患者對側CLNM的獨立影響因素，基于各個獨立因素建立列線圖模型以預測單發cN0 PTC患者對側CLMN的風險。在訓練和驗證隊列中驗證列線圖預測對側CLMN風險的表現。

5.統計學分析

結 果

1.患者臨床資料

訓練隊列中共有83例(40.5%，83/205)患者術后確診存在CLNM,其中同側64例(31.2%，64/205)，對側35 例(17.1%，35/205)，雙側16例(7.8%，16/205)。驗證隊列中共有34例(36.9%，34/92)存在CLNM,其中同側24例(26.1%，24/92)，對側16例(17.4%，16/92)，雙側6例(6.5%，6/92)。訓練和驗證隊列中患者的臨床資料見表1,訓練與驗證隊列患者之間的臨床資料比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性。

表1 訓練與驗證隊列中 PTC 患者的臨床特征比較 [n(%)]

2.cN0 PTC患者對側CLNM的單多因素分析

訓練隊列中，CLNM+組相比CLNM-組患者具有發病年齡小、男性比例高、腫瘤直徑大、與包膜的距離近、鈣化比例高、YM值高的特征。單因素Logistic回歸分析結果表明，年齡、性別、腫瘤大小、與包膜的距離、存在鈣化、YM值是cN0 PTC患者對側CLNM的影響因素(P值均<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果進一步顯示年齡(OR=0.886)、腫瘤大小(OR=2.097)、與包膜的距離(OR=0.204)、存在鈣化(OR=3.118)、YM值(OR=1.094)是cN0 PTC患者對側CLNM的獨立影響因素(P值均<0.05，表2)。

表2 單、多因素Logistic回歸分析單發cN0 PTC 患者對側CLNM的影響因素

3.預測cN0 PTC患者對側CLNM的列線圖

筆者構建了一個包含上述5個獨立影響因素的列線圖來預測單發cN0 PTC患者對側CLNM的概率(圖3)。每個預測因子根據其在多因素Logistic回歸中的OR值按比例分配一個分數，其總分用于確定cN0 PTC患者出現對側CLNM的風險。

圖3 列線圖預測單發cN0 PTC患者對側CLNM的風險。每位患者依據自身情況計算每個變量對應的得分，其總分對應該患者對側CLNM的概率。 圖4 列線圖的內部和外部驗證。a) 基于訓練隊列的內部驗證,ROC曲線顯示訓練隊列中的AUC為0.934，表明具有良好的區分度(>0.75); b) 基于訓練隊列的內部驗證,校準圖表明列線圖預測的對側CLNM概率與實際結果的一致性較好; c) 基于驗證隊列的外部驗證,ROC曲線顯示訓練隊列中的AUC為0.824，表明具有良好的區分度(>0.75); d) 基于驗證隊列的外部驗證,校準圖表明列線圖預測的對側CLNM概率與實際結果的一致性較好。 圖5 列線圖的DCA曲線。橫坐標為閾值概率，縱坐標為凈受益率。水平黑線表示所有樣本均為陰性且均未進行處理，凈收益為零。灰色斜線表示所有樣本均為陽性。凈收益是一個負斜率的反斜線。藍線是列線圖模型，紅線是基于驗證隊列的外部驗證模型，兩者都產生了凈收益。

4.列線圖的驗證

在內部驗證中，該列線圖在1,000次Bootstrap重采樣后獲得了較高的AUC(0.934，95% CI：0.891～0.964)，表明其具有良好的區分度(AUC>0.75，圖4a)。 校準圖和HL檢驗顯示列線圖預測的概率與實際發生率沒有顯著偏差(χ2=5.263，P=0.729)，這表明列線圖的校準度較好(圖4b)。在使用驗證隊列的外部驗證中，列線圖也顯示出良好的區分度(AUC為0.824，95% CI：0.867～0.950,圖4c);其校準圖和HL檢驗同樣都證明了其具有良好的校準度(χ2=7.252，P=0.384,圖4d)。DCA的結果表明，列線圖在訓練和驗證隊列中都產生了凈收益，表明在臨床決策方面具有良好的應用價值(圖5)。

討 論

目前我國指南建議對單發cN0 PTC患者行同側CLND，但臨床中仍有一定比例患者存在對側CLNM，本研究同樣證明存在一定比例的對側CLNM(24.6%)。為避免遺漏已轉移的對側中央淋巴結，臨床多行預防性雙側CLND，然而常規行雙側CLND會顯著增加術后并發癥。因此尋找對側CLNM預測指標，于術前預測對側CLNM有助于指導手術范圍的制定。本研究分析了單發cN0 PTC患者臨床特征及術前超聲彈性成像特征，尋找對側CLNM影響因素并建立列線圖預測模型，該模型可有效預測單發cN0 PTC患者存在對側CLNM的概率，有望為臨床手術方案制定提供參考。

預防性行雙側CLND治療會顯著增加喉返神經損傷，為行精準治療，研究者們開展了針對cN0 PTC患者對側CLNM的研究。相關研究得出了cN0 PTC患者出現對側CLNM的危險因素[13-16]，這些危險因素可解釋發生對側CLNM的人群特征，但部分危險因素需結合術后病理結果得出，因此無法用于術前預測。本研究在PTC患者術前常規檢查的基礎上增加了超聲彈性成像檢查，相關研究證實超聲彈性成像有預測腋窩淋巴結轉移的價值[17]。Han等[18]以及Li等[19]通過分析PTC患者甲狀腺腫瘤的彈性值亦得出超聲彈性成像有預測PTC患者頸部淋巴結轉移的價值。由于彈性成像為術前無創檢查，所以超聲彈性成像有望提高術前預測對側CLNM的準確度。

本研究通過Logistic回歸分析單發cN0 PTC患者對側CLNM的獨立影響因素后發現，年齡、腫瘤大小、與包膜的距離、存在鈣化、YM值是對側CLNM的獨立影響因素，其中年齡、腫瘤大小、與包膜的距離、存在鈣化等4種因素是已知的常見因素，此結果與相關研究的結論近似[13-15]。此外YM值亦是對側CLNM的獨立影響因素，這可能是因為超聲彈性成像通過監測組織硬度來反映組織的惡性程度[20-22]，在甲狀腺結節中YM值越高意味著結節惡性程度越高，且淋巴結轉移的風險也越大[23]。Guo等[24]以及樊金芳等[25]的研究亦得出過類似的結論。

本研究基于年齡、腫瘤大小、與包膜的距離、鈣化、YM值等5個獨立影響因素建立的列線圖預測模型具有良好的區分度和校準度。基于驗證隊列的外部驗證同樣提示該列線圖保持了良好的區分度和校準度。決策曲線分析結果顯示列線圖產生了凈收益，均提示本列線圖在預測單發cN0 PTC患者對側CLNM方面具有良好的應用價值。臨床醫師可根據此列線圖模型結合患者臨床特征，計算出單發cN0 PTC患者出現對側CLNM的概率，例如一位50歲女性患者檢查出存在一個10 mm的cN0 PTC，其病灶存在鈣化，與包膜的距離為1 mm，平均YM值為30 kPa。則該患者列線圖的總分約為170分，提示其存在對側CLNM的概率為40%，臨床有望以此為參考制定患者的手術方案。

本研究僅納入了臨床資料較全且接受手術的患者，可能會存在難以避免的選擇偏差。此外，本研究僅分析了包括一般資料、超聲、彈性成像在內的14個臨床因素，仍有多種PTC危險因素未納入研究，因此本模型的臨床適用性有待進一步驗證。后期筆者計劃增加甲狀腺功能檢查、術前穿刺結果、超聲造影等術前臨床資料，進一步完善本預測模型以提高其臨床適用性。

綜上所述，單發cN0 PTC患者年齡越小、腫瘤越大、與包膜的距離越近、存在鈣化、YM值越高出現對側CLNM的概率越高，以上因素均為術前無創檢查所得，不依賴術后病理，基于上述5項獨立影響因素建立的列線圖模型可實現對側CLNM的術前預測，有望為臨床方案的制定提供直觀、個性化的指導意見。