正念療法對多發性硬化癥患者疲勞及負性情緒影響的Meta分析

何 磊 李 敏 王 芳 季翠玲 柏曉燕 狄恒丹 陳 璐

多發性硬化癥(multiple sclerosis,MS )是一種以自身免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘病變為基礎的慢性炎癥性疾病，可引發單眼視力喪失、肢體無力或感覺喪失、復視或共濟失調等表現[1]。調查[2]顯示，全球罹患MS人數高達300萬，引發國民經濟損失超100億美元/年，造成重大的公共衛生負擔。MS后疲勞是一種病理性、持續性的軀體性乏力和精神缺乏綜合征[3]。研究[4]表明，MS患者的疲勞率達80%，極大地影響日常活動和生活質量。MS患者精神健康受損是正常人的三倍，其中抑郁癥的終身發病率約50%，焦慮癥的發病率約36%～54%，47.71%患者承受高度壓力[5-9]。高發的軀體癥狀和精神疾病顯著影響患者的日常生活能力和生活質量。目前尚缺乏針對性藥物改善MS患者的疲勞和心理障礙疾病。因此，心理行為干預仍然是大多數MS患者改善軀體癥狀和心理障礙疾病的主要途徑[10]。

正念，起源于佛教的《四念往經》，佛教中最核心的禪法[11]。正念療法作為一種積極的心理干預方法，主要通過培養一種“有目的”與“專注”的心態，以減少“心智漫游”和“思維游蕩”，從而避免陷入習慣性思維模式，達到關注當下、接納現狀的目的[12]。該療法主要包括正念減壓療法、正念認知療法、承諾與接收療法和辯證行為治療法，目前部分研究者已逐漸開展對MS患者的心理健康與軀體癥狀研究，但各研究得出的干預效果存在爭議，并且研究樣本量較小。因此，本研究采用Meta分析方法，將應用正念療法對MS患者患者改善軀體癥狀、提高心理健康的文獻進行綜合評價，旨在為臨床制定合適的減輕軀體癥狀、提高幸福感的干預方法提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMbase、CINHL數據庫。中文檢索詞為：(多發性硬化)AND(正念OR正念療法OR正念減壓OR正念訓練OR正念冥想)。英文檢索詞為：(“multiple sclerosis” OR “MS” OR “demyelinating disease” OR “relapsing remitting”)AND(“mindfulness based stress reduction” OR “mindfulness” OR “MBSR” OR “MBI” OR “mindfulness intervention”)。檢索時限為建庫至2021年8月12日。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象，臨床確診為MS患者，并符合2017版多發性硬化癥診斷標準[13]。②干預措施：試驗組采用正念療法進行軀體癥狀和心理健康的訓練；對照組不干預，或采用心理教育，或常規護理。③結局指標：疲勞(fatigue severity scale，modified fatigue impact scale)、壓力(perceived stress scale，DASS-21)、焦慮(DASS-21、beck anxiety inventory、hospital anxiety and depression scale)和抑郁(DASS-21、beck depression inventory-Ⅱ、hospital anxiety and depression scale)。④語種：中文、英文。排除標準：①無法獲取全文。②無法有效提取數據。③文獻類型為綜述、系統評價、Meta分析、會議論文、動物實驗、質性研究。④未發表或重復發表文獻。⑤文獻質量過低，Jadad評分<2分。

1.3 文獻篩選與數據提取 由兩名研究者依據納入和排除標準，獨立篩選文獻、提取資料、交叉核對，如有分歧交于第3位研究者共同商議裁定。采用Excel 2016錄入提取相關資料，資料提取內容主要包括第一作者、發表年份、國家、對照組和試驗組例數、干預措施、干預時間、結局指標等。采用End Note X9錄入已檢索文獻標題，篩除重復文獻。將明顯與本研究主題、研究對象、干預措施不符的剔除，獲取剩余文獻全文，最終確定是否納入研究。

1.4 文獻質量評價 兩名評價員依據Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0推薦的偏倚風險評估工具為標準，從隨機序列的產生、是否分配方案的隱藏、是否對受試者及研究者采用盲法、是否對結果評價員采用盲法、結局數據的完整性、選擇性報告、其它偏倚來源七個方面進行評價，每項內容分高風險、低風險、不清楚三個評價等級，若完全符合上述內容，低度偏倚，質量等級A級；部分符合上述內容，中度偏倚，質量等級B級；完全不符合，高度偏倚，質量等級C級。

1.5 統計學方法 采用Revman 5.3軟件統計分析，本研究結局指標均為連續性變量，且同一指標評價工具不一致，采用標準化均數差(SMD)合成效應值，并計算95%可信區間。異質性分析采用Q檢驗和I2檢驗，若存在異質性(P<0.05，I2>50%)，采用隨機效應模型；若無異質性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。若臨床研究間存在異質性，對可能出現異質性因素選擇亞組分析或Meta回歸分析，若無法進行則放棄Meta分析進行描述性分析。以漏斗圖評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過中英文數據庫檢索，初步檢出相關文獻757篇，經逐層篩選，最終選擇納入Meta分析12篇文獻，均為英文文獻。文獻的篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 最終納入文獻12篇[14-25]，研究對象共664例，發表年限為2010～2021年，納入文獻均為英文語種，研究分別來自瑞士[14]、伊朗[15,17-18,21-22]、英國[16,20,23,25]、意大利[19]和美國[24]。10篇文獻[14,16-20,22-25](558例患者)結局指標為疲勞；7篇文獻[15,18-21,24-25](310例患者)結局指標為壓力；8篇文獻[15,16,19,21-25](406例患者)結局指標為焦慮；7篇文獻[15,16,19,21,23-25](386例患者)結局指標為抑郁。試驗組正念療法干預周期除Morrow等[25]為10周，其余均為8周，除Kolahkaj等[15]、Nejati等[17]、Pouyanfard等[22]、Cavalera等[23]和Morrow等[23]無家庭作業，其余每天均布置家庭作業，Alisaleh等[18]未明確每天家庭作業時長。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻質量評價 本研究共納入12項研究[14-25]均為隨機對照試驗，其中11項研究[14-17,19-25]詳述隨機序列的產生，3項研究[19,21,24]對研究對象和干預者采用盲法，7項研究[14,16-17,20-21,24-25]對結果評價者采用盲法，所有研究均提供完整數據且不存在選擇性報告研究結果，另外9項研究[14-16,18-21,24-25]無其它潛在偏倚。見表2。

表2 納入文獻的方法學質量評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 疲勞 共有10項研究[14,16-20,22-25]報告了正念療法對患者疲勞癥狀的影響，因為采用不同評價工具進行結局指標測量，故對數據進行均數標準化處理，各研究間存在異質性(I2=56%,P=0.01)，采用隨機效應模型分析。分析顯示，差異有統計學意義[SMD=-0.52,95%CI(-0.80～-0.24),Z=3.64,P<0.001]。依據對照組干預方式不同進行亞組分析顯示，當對照組采用常規護理時，差異無統計學意義[SMD=-1.24,95%CI(-2.65,0.18),Z=1.71,P<0.001]；當對照組采用心理教育時，差異有統計學意義[SMD=-0.28,95%CI(-053,-0.03),Z=2.10,P=0.03]；當對照組無干預措施時，正念療法在緩解疲勞上有明顯優勢，差異有統計學意義[SMD=-0.63,95%CI(-0.98,-0.28),Z=3.57,P<0.001]。見圖2。

圖2 正念療法對患者疲勞癥狀影響的森林圖

2.4.2 壓力 共有7項研究[15,18-21,24,25]報告了正念療法對患者感知壓力的影響，因采用不同評價工具進行結局指標測量，故對數據進行均數標準化處理，各研究間存在異質性(I2=71%，P=0.002)，采用隨機效應模型分析。分析顯示，差異有統計學意義[SMD=-1.02,95%CI(-1.48,-0.56),Z=4.35,P<0.001]。見圖3。

圖3 正念療法對患者感知壓力影響的森林圖

2.4.3 焦慮 共有8項研究[15-16,19,21-25]報告了正念療法對患者焦慮的影響，因采用不同評價工具進行結局指標測量，故對數據進行均數標準化處理，各研究間存在異質性(I2=85%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析。分析顯示，差異有統計學意義[SMD=-0.91,95%CI(-1.49,-0.33),Z=3.09，P=0.002]。見圖4。

圖4 正念療法對患者焦慮影響的森林圖

2.4.4 抑郁 共有8項研究[15-16,19,21,23-25]報告了正念療法對患者抑郁的影響，因不同評價工具進行結局指標測量，故對數據進行均數標準化處理，各研究間存在異質性(I2=80%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析。分析顯示，差異有統計學意義[SMD=-0.81,95%CI(-1.30,-0.32),Z=3.25,P=0.001]。見圖5。

圖5 正念療法對患者抑郁影響的森林圖

2.5 敏感性分析 分別采用隨機效應模型和固定效應模型，對每項研究進行逐一剔除，再次進行Meta分析，結果接近，表明Meta分析具有穩定可靠的定量合并結果。

2.6 發表偏倚 本研究疲勞癥狀、感知壓力和焦慮漏斗圖結果大致呈對稱分布，納入研究可能對本次Meta分析研究結論影響不明顯。見圖6～8。抑郁漏斗圖結果顯示各點沿中線不完全對稱分布，提示文獻存在一定的發表偏倚。見圖9。

圖6 正念療法對患者疲勞癥狀發表偏倚漏斗圖分析

圖7 正念療法對患者感知壓力發表偏倚漏斗圖分析

圖8 正念療法對患者焦慮影響發表偏倚漏斗圖分析

圖9 正念療法對患者抑郁影響發表偏倚漏斗圖分析

3 討論

3.1 納入研究的方法學質量中等 本研究納入的12篇文獻均為隨機對照試驗，一定程度上減少了混雜因素干擾。12篇文獻，2篇質量評價為A級，其余均為B級，其中11篇研究詳述隨機分組方法，9篇研究實施分組隱藏，3篇研究實施雙盲，7篇研究對結果評價員實施盲法避免了測量偏倚。所有文獻均闡述了受試對象失訪和退出情況，數據具有較好的完整性。

3.2 正念療法能緩解MS患者疲勞癥狀 Meta分析結果顯示，接受正念療法干預的患者，疲勞癥狀相較對照組得到有效緩解，研究與Simpson等[26]發表的結果一致。正念療法對患者疲勞癥狀產生影響的機制可能是：①正念療法刺激內分泌系統和自主神經系統的細胞因子增加，改善疲勞癥狀[27]；②疲勞癥狀的減緩可能與正念治療后抑郁變化有關[28]。亞組分析發現：對照組進行常規護理時，兩組之間疲勞緩解無統計學意義。分析可能原因是：一方面，樣本量較少，結果存在一定的不穩定性；另一方面，有2項研究中無家庭作業，正念療法的效果存在降低可能。

家庭作業設置的目的是從照顧者角度，發揮該角色家庭督促作用；從患者角度，最大限度調動患者積極性，提高正念依從性；從醫護人員角度，保證正念措施有效性。本研究納入的文獻中,對研究對象布置同樣的家庭作業，并未考慮年齡分布、文化層次、家庭經濟等因素對作業質量的干擾，同一措施，不同文化水平、不同年齡段、不同經濟水平，認知水平存在高低差異，效果可能不盡相同，未來可開展相關橫斷面調查，分析文化、年齡和疾病程度等因素，對患者完成家庭作業進度和質量的影響，進而改進內容，開發適人適時適量的家庭作業的治療處方。

目前家庭作業主要聚焦傳統口頭形式，形式單一，效果不佳，伴隨慢性病居家康復的時空演變，可借助智能化技術，嘗試改進作業形式，設計多元化作業，調動患者積極性，緩解照顧者的心理負擔，減輕醫護人員工作負荷，方便醫護人員實時動態關注患者變化，快速獲取結果分析，以期達到改善物理癥狀，減緩疾病進程，節約家庭社會經濟負擔的目的。故未來需開展更多相關研究，差異化高效化干預措施，以進一步提高正念療法對MS患者疲勞癥狀影響的有效性。

3.3 正念療法能夠顯著改善MS患者負性情緒 Meta分析結果顯示，正念療法能夠明顯減輕患者壓力，控制焦慮抑郁癥狀，與部分研究人員進行的系統評價結果一致[29-30]。正念療法顯著改善患者負性情緒的作用機制可能如下：①正念療法中的冥想訓練，調節體內某些壓力生理標志，如皮質醇、C 反應蛋白和三酰甘油的血清水平[31]；②正念療法調低“戰斗-逃跑”系統的活躍度，讓患者逐漸處于放松狀態，從而減輕因壓力導致免疫細胞抵制糖皮質激素使得下丘腦萎縮，產生焦慮抑郁的情緒；③正念療法通過減少大腦網絡活動，讓患者專注當下，減少回憶過去，思維徘徊或思考未來的狀況發生，進而增強各腦區間功能聯系[32]。

本研究中正念療法對改變MS患者負性情緒的效果可觀，部分原因可能是納入文獻里的研究對象大都無基礎疾病。此外，MS患者會出現肢體無力、共濟失調的臨床表現，瑜伽訓練時的安全性及動作難度等因素，也可能對心理會產生影響，但納入文獻里并未提及。醫護人員應把握好訓練強度，盡可能降低訓練風險。本土引入正念療法時，應結合MS患者病情程度，充分考慮瑜伽的可操作性及個體差異性，作出相應調整，簡化瑜伽動作，或融入太極拳、八段錦和五禽戲等中國傳統療法。故醫護人員進行決策時，應采取醫患共享決策模式，充分尊重患者個人價值、信仰、需求和偏好，真正全方位多層次地提高MS患者身心健康。

3.4 局限性 本研究只檢索了公開發表的中英文文獻，部分陰性結果和其它語種的文獻未被納入，檢索不全面，可能會造成發表偏倚；其次，雖然隨機對照試驗的文獻質量等級最高，但由于正念療法的方法學限制，無法實施雙盲法，結果評價時可能出現主觀報告數據的偏差，建議未來實施盲法時增強嚴謹性；最后，納入的12篇研究中正念療法的干預形式、干預時長、干預頻率和結局評價指標不盡相同，故數據整合時存在部分異質性。

綜上所述，本研究通過剖析正念療法對MS患者疲勞癥狀和負性情緒干預的相關隨機對照試驗進行Meta分析，發現正念療法能緩解MS患者的疲勞癥狀，改善負性情緒，增強心理健康。但正念療法的干預方式、干預時間和干預頻率在目前的試驗中尚未統一，且樣本量相對較小，未來可開展樣本量更大和干預措施更標準化的高質量研究，深入探討適合MS人群中的正念療法。