近10年中國真實世界臨床研究應用熱點及前沿分析

曹雪 何麗云 孟祥然 孫銘璘 鄧輝 秦宇寧 仇京 艾艷珂 劉佳

摘要 目的：通過對近10年中國發表的真實世界臨床研究相關文獻進行分析，試圖展現這一時期國內真實世界臨床研究的基本情況、熱點和前沿趨勢。方法：計算機檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、SinoMed、Web of science及Pubmed等數據庫有關國內學者發表的關于真實世界臨床研究的文章，時間從2011年9月至2021年9月，運用文獻計量工具CiteSpace進行數據挖掘，在中華中醫藥學會、世界中醫藥學會聯合會、國家藥品監督管理局以及美國FDA等網站查找近10年發表的有關真實世界的規范性文件。結果：共納入有效文獻 525篇，文獻發表整體呈現增長趨勢，研究范圍較廣，關鍵詞演化分析表明研究熱點主要集中于中藥注射劑療效分析和基于醫療大數據的臨床用藥特征分析等方面，研究設計類型主要是觀察性研究。結論：通過梳理國內真實世界臨床研究的發展脈絡、方法學、政策支持和證據評估方法，有助于研究人員和臨床醫生更好地了解真實世界臨床研究和提高真實世界證據質量，以期為我國開展高質量真實世界臨床研究提供借鑒。

關鍵詞 真實世界;臨床研究;熱點主題;前沿趨勢;方法學;政策;證據;評估

Hotspots and Frontiers of Real-world Clinical Research in China in Recent Ten Years

CAO Xue1，HE Liyun1，MENG Xiangran1，SUN Minglin1，DENG Hui2，QIN Yuning1，QIU Jing3，AI Yanke1，LIU Jia1

（ Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Shaanxi University of Chinese Medicine，Xi′an 712046，China; 3 Heilongjiang University of Chinese Medicine，Haerbin 150006，China）

Abstract Objective：This study aims to analyze the papers on real-world clinical research in China from September 201 to September 2021，which is expected to reveal the status quo，hot spots，and frontier in this field.Methods：The articles on real-world clinical research published by Chinese scholars from September 201 to September 202 were retrieved from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），SinoMed，VIP，CBM，Web of Science（WOS），and Pubmed.CiteSpace was employed for data mining and normative documents on real world released in this period were searched on official websites of China Association of Chinese Medicine，World Federation of Chinese Medicine Societies，National Medical Products Administration，and FDA of the US.Results：A total of ?525 eligible articles were screened out，and the articles showed an increasing trend with gradually extensive research scope.The key word evolution analysis suggested that the research focuses were the analysis of the efficacy of Chinese medicine injections and big data-based clinical medication rule analysis，with the main research type of observational study.Conclusion：A summary of the trend，methodology，policies，and evidence evaluation methods of real-world clinical research in China can help gain a clear insight into this field and improve the quality of real-world evidence，thereby providing a reference for high-quality real-world research in China.

Keywords Real world; Clinical research; Hot topic; Frontiers; Methodology; Policy; Evidence; Evaluation

中圖分類號：R21文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.005

真實世界研究（Real World Study，RWS）最早起源于實用性臨床試驗，是指在真實環境下，根據患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，開展長期有效性和安全性評價，獲取多種數據，從而評價此干預措施對患者健康的真實影響，更關注效果研究，從患者的角度評價臨床治療效果[1-2]，與隨機對照研究相比外部真實性更高，臨床研究的結果具有更好的外推性。2009年杜文民教授針對國家食品藥品監督管理局發布的《中藥注射劑安全性再評價工作方案》在第一屆中國藥物警戒研討會上介紹RWS概念，并指導應用于中藥注射劑上市后再評價研究，RWS逐步興起[3]。RWS可以分為觀察性研究和試驗性研究，包括實效性臨床試驗、回顧性病例對照研究、巢式病例對照研究、注冊登記研究等[4]。真實世界證據（Real World Evidence，RWE）來源于RWS，是通過對適用的真實世界數據（Real World Data，RWD）進行嚴格分析處理后所獲得的關于中醫藥使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據[5]。RWD要轉變為可供醫療相關決策制定可用的證據，質量控制尤為重要，常采用Logistic回歸、傾向性評分等控制混雜因素，證據質量評價和報告規范等也有助于提高研究結果的真實性和可靠性。RWS不僅在實際應用方面有很大的進展，而且在方法學、政策支持層面也都有較大程度的發展。真實世界研究能為政府衛生政策制定提供證據支持，政府衛生政策也能推動真實世界研究的發展，二者相互促進，共同發展。本研究旨在運用文獻計量學的方法，采用可視化圖譜直觀地呈現我國RWS的臨床應用發展熱點及其前沿趨勢，并圍繞RWS方法學及政策支持發展、證據評估工具及規范等方面進行概述，以期為我國相關研究的開展和產出高質量證據提供信息。

文獻計量學

1. 資料與方法

1.1. 文獻來源 計算機檢索國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、SinoMed、Web of science及Pubmed等數據庫，檢索時間為2011年9月至2021年9月。

1.1.2 檢索策略 中文以“真實世界”合并“臨床”為主題詞，外文檢索詞包括：real world research，RWR，real world study，RWS，real world data，RWD，real world evidence，RWE。初步檢索共獲得中文5 100篇和英文3 247篇，經篩選后，最終納入文獻 525篇。

1.1.3 納入標準 1）符合RWS為主題的醫學類文獻。文獻類型為實用臨床試驗、觀察性研究（隊列研究、注冊研究、橫斷面研究、病例對照研究、病例系列和病例報告）以及使用RWE作為外部對照的單臂試驗;2）如出現重復文獻，選取文獻內容保留最完整且發表時間最新的文獻;3）研究者為中國國籍，在中國進行研究且研究對象為亞洲人種。

1.1.4 排除標準 1）關于真實世界研究的理論探討、方案探索、意義闡述、平臺構建、相關輔助手段等文獻;2）綜述、報紙、新聞報道、科技成果、公告等類文獻;3）無法獲取全文，題錄信息不完整或者內容缺失等文獻。

1.1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.1.5. 數據庫的建立 將從數據庫檢索到的所有記錄導入Note Express軟件，建立第1個數據庫，2名研究者通過閱讀文獻題目以及文獻摘要，按照預先設定的納排標準對文獻進行篩選，對于無法確定是否納入的文獻，通過閱讀全文進行評估，如遇爭議和分歧，通過探討或由第三方協助裁定，提取英文文獻的關鍵詞，通過Excel軟件，建立第2個數據庫。

1.1.5.2 數據庫的規范 對于英文文獻關鍵詞按照醫學英語專業教材進行翻譯和規范。

1.1.6 數據分析 運用CiteSpace知識圖譜繪制工具，通過繪制關鍵詞聚類圖譜、關鍵詞突顯圖和關鍵詞分布時區圖譜等，定量分析國內RWS研究熱點和前沿趨勢[6]。科學知識圖譜以知識域為對象，作為科學知識計量的新方法，以可視化和序列化的方式展示科學知識發展進程和結構關系。

1.2 結果

1.2. 研究熱點分析 關鍵詞是一篇文章中最能體現主題特征和核心內容的短語或詞組，一個研究領域在一定時期內關鍵詞的集合，可以揭示該領域在特定時期的總體內容特征和發展脈絡。見圖1。可以看出國內關于RWS熱點主要涉及6個主題，具體為：1）真實世界研究聚焦于心、腦、腎部疾病的中藥注射液的安全性和療效評價;2）RWS基于醫院信息系統對腦梗死、冠心病、肝硬化、糖尿病等疾病的臨床特征、用藥特征及聯合用藥數據挖掘中關聯規則分析進行研究;3）采用傾向性評分去除混雜因素的影響，提高RWD的可靠性;4）RWS在中醫藥領域的應用;5）基于RWS進行中醫證候的療效評價，中醫證候是中醫辨證的核心，與中醫治療臨床有效性的評價緊密相連[7];6）RWS在拉帕提尼、卡培他濱、曲妥珠單抗等藥物治療胃癌、腺癌、乳腺癌、非小細胞癌等癌癥的有效性、安全性、存在的風險以及預后因素進行分析。

1.2.2 前沿趨勢

1.2.2. 關鍵詞突現分析 突現圖展現一個時期內一個變量（關鍵詞、作者、機構或發文量）突然激增變成熱點，突現強度表示在一段時間內出現的頻率，強度越大表明該研究在該段時間內熱度越高，開始與結束年份為熱點興起與衰退的時間，有利于我們分析研究熱點、熱點延續趨勢及熱點的演變[6，8]。可以看出以“醫院信息管理系統（HIS）”“復方苦參注射液”“聯合用藥”“臨床療效”和“電子醫療數據”突現強度最高，表明以HIS為技術平臺的RWS熱度很高，是極具影響力的研究熱點，可能是因為RWS所需樣本量大，數據來源廣泛，電子醫療數據庫更有利于收集和管理數據。見圖2。

1.2.2.2 關鍵詞時區圖分析 關鍵詞時區圖往往能夠反應該領域研究前沿的出現時間，甚至能夠展現出該學科的發展趨勢，是側重于從時間維度上來表示知識演進的視圖。時區圖中關鍵詞節點的年份是在分析的數據集中首次出現的年份，關鍵詞一旦出現，將固定在首次出現的年份，盡管之后論文里仍會出現該關鍵詞，圖中將不再顯示[8]，圈越大表示出現的次數越多。它可以清晰地展示出關鍵詞的更新和相互影響[6]。2011年，“真實世界”“真實世界研究”關鍵詞突現;2012年，“醫院信息系統”“臨床應用”關鍵詞突現，表明真實世界在臨床應用中得到推廣，以HIS為技術平臺開展RWS逐漸成為熱點，2011年中國中醫科學院研究團隊在專家組的指導下起草制定了《中醫醫療與臨床科研信息共享系統項目實施指南》，該指南明確指出構建中醫臨床與科研信息共享系統是中醫臨床研究基地業務建設的重要任務，2012年在國家公益性行業科研專項的支持下，中國中醫科學院牽頭組織國家中醫臨床研究基地等20多家三級甲等醫院，開展了“全國中醫醫療與臨床科研信息共享的關鍵技術及示范應用研究”項目[9]，規范性文件和科研項目促進HIS的發展;2013年，“冠心病”“肝功能”“腦梗死”“傾向性評分”等關鍵詞突現，關于疾病的真實世界臨床研究成為熱點，并采用傾向性評分的方法來控制混雜因素提高數據質量;2014年“數據挖掘”“電子醫療數據”“聯合用藥”“療效評價”“中醫證候”“臨床特征”以及各種中藥注射液等關鍵詞突現，2013年中國中醫科學院首席研究員劉保延提出真實世界中醫臨床科研信息共享平臺構建，“以數據為導向”是真實世界中醫臨床科研范式的前提和技術關鍵[10]，基于電子醫療大數據進行數據挖掘分析在RWS領域的應用研究成為熱點，且中醫藥臨床評價也成為該時期研究熱點，2013年王永炎院士編寫的《中藥注射劑：臨床安全性評價技術指南》出版[11]，引進真實世界設計理念和方法，促進中藥注射劑RWS。截至2016年，關于真實世界中藥注射劑研究的成果覆蓋面并不多。2016年4月，中國中醫科學院謝雁鳴研究員在“世界中聯中藥上市后再評價專業委員會第四屆學術年會暨上市后再評價促進中藥產業發展高峰論壇”會議上匯報喜炎平注射液、疏血通注射液、參芪扶正注射液等中藥注射劑研究成果，均為中藥注射劑上市后真實世界安全性評價研究的報告[3，12]，中藥注射劑療效性、安全性研究逐漸成為極具影響力的前沿熱點;2016年“中醫藥”“臨床療效”“非小細胞肺癌”等關鍵詞突現;2013—2015年，劉保延和何麗云團隊提倡真實世界中醫臨床研究科研范式，促進RWS應用于中醫藥領域，2015版美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南：非小細胞肺癌的更新促進“非小細胞肺癌”成為研究熱點;2018年，受美國FDA推動RWE用于醫療器械、藥品監管領域的影響，“RWD”等成為研究熱點;2019年，“胃癌”“乳腺癌”“腺癌”“慢性丙型肝炎”“阿帕替尼”“死亡率”“復雜網絡”等關鍵詞突現，政策層面批準使用慢性疾病數據集[13]，促進慢性疾病RWS成為主要的研究熱點，基于真實世界大數據復雜網絡分析方法將成為長期研究熱點;2020—2021年，受國家藥監局發布的《真實世界證據支持藥物研發和審評的指導原則（試行）》的影響[14]，如何利用RWD生產高質量的RWE，逐漸成為熱點問題，隨著信息科技領域的發展，新的計算工具不斷被運用，“tabu搜索算法”也成為新的研究熱點。見圖3。

1.2.3 研究內容 1）疾病方面，主要關注的有腦梗死、糖尿病、冠心病、高血壓以及胃癌、腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等癌癥;2）中藥方面，關注最多的是疏血通注射液、復方苦參注射液、喜炎平注射液等;西藥方面，關注最多的是阿帕替尼、拉帕替尼、紫杉醇等;3）數據來源方面，主要包括醫院信息系統、電子病歷、病例注冊登記平臺、醫療保險數據庫、全國人口數據庫等。RWD是指來源于醫療衛生系統中的數據，RWD作為RWE的基礎，如果質量不高且適用性不強，就無法轉化為RWE，常通過加強數據管理、應用現有數據標準將RWD標準化、選擇恰當的科學嚴謹的研究設計以及嚴格把控RWD的適用性，加以控制影響數據質量的因素，提高數據質量，從而產生高質量的RWE。

2 方法學與政策支持方面的發展

2. 方法學

孫鑫等[15]、彭曉霞等[16]對RWS的數據分析過程和研究設計提出需通過嚴格的方法和流程制作RWD與研究技術規范;褚紅玲等[17]提出對于開展預試驗及過程評價、優化臨床工具、解釋研究結果、研究用藥依從性以及研究醫保政策等方面可以采用定性與定量相結合的混合方法，有利于產生高質量的RWE;翟靜波等[18]探討了真實世界中樣本量的估計問題;席曉宇等[19]對運用經濟學研究方法在處理RWD時所存在的問題提出相應的改進方法;《中國臨床醫學真實世界研究施行規范》對RWS的研究設計類型、樣本量計算、患者隨訪管理、數據管理、數據統計處理及質量控制等方面提出了基本的建議[20];張強等[21]、王連心等[22]對中藥注射劑、中成藥等藥品上市后臨床證據和臨床療效評估制定技術規范，為其提供方法學指導;張艷宏等[23]對結局管理在真實世界中醫臨床科研范式的應用提出改進方法，有助于高效評估醫療結局，幫助臨床醫生做出合理的治療決策。

2.2 政策支持

近幾年，我國也已經系統性開展使用RWD/RWE支持藥物研發和監管決策的工作，并對臨床研究技術和數據采集進行規范化和標準化。國家藥品監督管理局針對藥物研發和醫療器械臨床評價陸續發布相關指導原則，并在實踐中開始考慮應用RWE。已發布的指導原則包括《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[24]《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[14]《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（試行）》[25]《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則》[26]。中華中醫藥學會針對中醫藥真實世界臨床研究技術和數據采集規范陸續發布團體標準，包括《中醫藥真實世界臨床研究技術規范》3項[27]、《中醫真實世界數據采集操作規范》[28]《中醫藥真實世界研究技術規范（5項）》[5]。美國FDA發布的《使用真實世界證據支持醫療器械的監管決策指南》[29]和《真實世界證據計劃框架》[30]為評估RWD適應性以及RWD轉化為真實可靠的RWE提供相關標準，這些政策促進RWS在我國的發展。

3 討論

本文納入國內學者在國內、國際期刊上發表的真實世界臨床研究文獻，納入的文獻比較全面，以控制偏差的產生，從研究熱點來看，國內RWS熱點主要集中在對基于HIS數據挖掘分析和藥品上市后臨床療效和安全性再評價等方面，藥品上市后的衛生經濟學研究和醫療技術評估尚未形成熱點，RWS關注的疾病主要是腦梗死、冠心病及非小細胞肺癌等，并未覆蓋所有病種，可能與中藥注射劑治療的疾病種類有關;關注的治療方式主要是藥物包括中藥注射劑和治療癌癥的西藥，基于真實世界中藥注射劑和治療癌癥的西藥的發文量如此多，原因可能是中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所基于多項關鍵數據集成技術，鏈接了全國60余家三級甲等醫院的HIS，構建了臨床電子病歷數據倉庫[31-32]，以及2008—2017年，全國腫瘤數據登記處覆蓋范圍迅猛增加，而RWS和經典臨床研究最大不同之處便是數據來源，因此數據庫的建立促進RWS的進展;關于藥物有效性和安全性的研究也多停留于理論分析，已開展RWS的醫藥品種也較為匱乏，可拓展增加關注的疾病種類、醫藥品種、非醫藥類治療方式的RWS。

從前沿趨勢來看，國內RWS這幾年發展迅速，在大數據時代的背景下，HIS會得到長足發展，目前基于真實世界病例注冊登記的研究并不多，而病例注冊登記研究為真實世界下大型多中心試驗的數據管理和采集提供便捷[33]，將成為未來的主流方向，為臨床研究證據的收集提供一個重要途徑，將RWS應用于藥品上市后再評價也有望成為主旋律[34]，不過我國在RWE的應用方面是遠遠不夠和相對滯后的，這可能與國內HIS數據分散以及數據管理和質控不嚴謹有關，張潤順等[35]提倡的中醫醫療與臨床科研信息共享系統有助于解決臨床數據管理不嚴格的問題。

目前已發表很多RWS相關文獻，但對于產生的RWE進行質量評估和報告規范的研究很少，根據2021年中華中醫藥學會最新發布的團體標準，RWS中最常用的研究設計類型包括回顧性隊列研究、病例對照研究、巢氏病例對照研究、注冊登記和基于HIS數據挖掘等，針對隊列研究證據的質量評價，可以采用國際現有評價工具，如高質量比較效果研究準則、NOS（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表中隊列研究部分的條目、CASP（Critical Appraisal Skill Program，CASP）清單中隊列研究清單以及真實世界觀察性研究評估工具（Assessment of Real-World Observational Studies，ArRoWs）中隊列研究條目;針對病例對照研究證據和巢氏病例對照研究的質量評價，可以采用國際現有評價工具，如NOS量表中病例對照部分的條目，CASP清單中病例對照清單等，以及可以借鑒ArRoWs中的通用條目和病例對照條目;對注冊研究證據進行質量評價時，因處于探索階段缺乏標準，故可從明確研究問題和設計類型入手，而采用相應設計類型的評價工具及方法;對基于HIS數據挖掘進行質量評價時，應明確研究問題和數據挖掘分析方法，采用相應的工具和辦法[5]。針對回顧性隊列研究證據、病例對照證據、巢式病例對照證據等屬于觀察性研究直接形成的RWE，其報告內容應該參照國際通用報告規范——《加強觀察性流行病學研究報告的質量聲明》。針對注冊登記和基于HIS數據挖掘等采用醫療數據形成的RWE，其報告內容應該參照國際通用報告規范——《常規收集醫療衛生數據開展觀察性研究的報告規范》，以及針對藥物流行病學研究的版本清單等[5]。

方法學的不斷完善、國家政策支持、醫院信息化建設和應用水平提升以及醫療大數據應用增強了中醫藥真實世界研究的可行性和可靠性，但對于注冊研究和基于HIS進行數據挖掘的證據沒有特定的評估工具和報告規范，HIS RWS與病例注冊登記研究需在嚴格控制偏倚及各種混雜因素的前提下才具有較高的可信度，基于HIS和病例注冊登記平臺RWS將為大數據時代的中醫藥臨床研究帶來意想不到的價值和意義，未來研究者可以制定標準和規范評估提高可信度。在針灸、中藥、醫療費用成本效益、醫療保健、健康保險、名老中醫臨床經驗及中醫證候分析等方向十分缺乏，這些RWS可能成為可拓展的研究方向，應充分利用臨床大數據和不斷進步的科研方法，將二者有機結合，在科學的范式正確引導下開展中醫藥真實世界的臨床研究。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）