真實世界針灸病例注冊登記研究質量控制中稽查工作實踐與總結

王超 劉佳 李洪皎 呂曉穎 魏緒強 何麗云

摘要 目的：明確真實世界針灸病例注冊登記研究質量控制方法應遵循的原則，規范針灸病例注冊登記研究質量控制中現場稽查工作，提高針灸病例注冊登記研究質量。方法：基于針灸病例注冊登記研究稽查工作實踐并借鑒其他質控工作的經驗總結對稽查環節進行優化。結果：從稽查要點、流程、注意事項出發，形成真實世界針灸病例注冊登記研究的現場稽查設計方案。結論：真實世界針灸病例注冊登記研究質量控制工作應遵循倫理性、真實性、及時性、可溯源性原則。規范的現場稽查工作是針灸病例注冊登記研究質量控制工作的重要環節，也是針灸病例注冊登記研究科學性的有力保障。

關鍵詞 真實世界;針灸;注冊登記;質量控制;稽查;監查;倫理;人工智能

Experience of On-site Inspection in Quality Control of Registered Studies on Acupuncture and Moxibustion Cases in Real World

WANG Chao1，LIU Jia1，LI Hongjiao1，LYU Xiaoying1，WEI Xuqiang2，HE Liyun1

（ Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Yueyang Hospitals of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，China）

Abstract Objective：To set forth principles for quality control and standardize the quality control of registered studies on acupuncture and moxibustion cases.Methods：The inspection was optimized based on the practice on registered studies on acupuncture and moxibustion cases and the experience of quality control in other aspects.Results：With key points，process，and precautions，the inspection plan was designed.Conclusion：The quality control should follow the principles of compliance with ethics，authenticity，timeliness，and traceability.Standardized on-site inspection is the important link in the quality control of the registration of studies on acupuncture and moxibustion cases.

Keywords Real world; Acupuncture and moxibustion; Registration; Quality control; Inspection; Supervision; Ethics; Artificial intelligence

中圖分類號：R21文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.006

真實世界針灸臨床研究中觀察性研究越來越受到學術界的關注[1]。中醫藥領域基于病例注冊登記研究案例不斷增加，以針灸臨床研究共性技術為核心，依托國際針灸病例注冊登記平臺開展觀察性研究[2]。真實世界研究數據來源多樣化、數據平臺的跨地域網絡化技術應用、研究問題和目的多樣性，這些都導致數據質量問題愈加復雜，質量控制工作也區別于理想環境下的隨機對照臨床研究[3]。本文以國家重點研發計劃“針灸優勢病種療效評價國際合作研究”中針灸病例注冊登記研究的數據質量稽查工作為實踐基礎，總結研究應遵循的質量控制原則，針對實際問題設計真實世界針灸病例注冊登記研究的稽查工作方案，以期提高針灸病例注冊登記研究的質量，為獲得高質量數據提供保障，為其他病例注冊登記研究質量控制工作提供借鑒。

針灸病例注冊登記研究質量控制工作遵循的原則

真實世界針灸病例注冊登記研究的質量控制工作，既要適應真實世界研究環境又要符合針灸療法的自然屬性，還要體現注冊登記研究方法的特點，這向質量控制工作提出了挑戰。結合質控工作實踐積累，總結靈敏而高效的質量控制工作應遵循如下指導原則，為針灸臨床研究質量提供保障。

1. 倫理性

病例注冊登記研究首先應在充分保護研究對象的合法權益基礎上開展。真實世界研究的主要倫理問題涉及患者知情同意、隱私信息保護和所在醫療機構對數據利用的知情同意等[4-5]。

針對研究過程中的倫理性原則進行質量控制，主要體現在以下方面：首先，應核查倫理審查委員會批件，包括版本、日期、修改備案手續完備與否。其次，核查患者隱私保護方案、數據庫加密與人口學信息保密措施是否得當。再次，核查知情同意書及知情同意過程是否符合研究方案[6-8]。此外，核查發現和處理不良反應、不良事件及嚴重不良事件的實施和研究方案是否一致[9]。

1.2 真實性

真實世界針灸病例注冊登記研究可以多種來源進行數據采集，但對數據的真實性要求是一致的。目前開展的研究多從真實醫療環境采集數據，幾乎不可能出現數據造假問題。一般情況下，真實性可考核“四有”：有真實患者、確實患有符合研究方案的病證，有詳細真實的治療經歷，有其準確且完整的數據。此外，治療方案實施的質量和效果評估的精準性亦可影響數據的真實性。

對研究的真實性進行現場稽查工作，主要從如下方面展開[10]。第一，明確患者是否真實存在，可通過電話隨訪進行身份驗證，或者留存標有患者姓名的現場治療圖像、視頻等影音資料作為原始憑證。第二，患者是否符合研究對象的納入標準，可依據診斷標準，核查原始資料，溯源實驗室報告等內容進行判斷。第三，治療方案記錄真實性、完整性與否可通過病歷記錄、合并用藥、現場觀察治療操作過程進行核查。第四，療效評價指標的真實性可核查研究者對評估方法掌握的精確程度、患者對治療方案的療效評價、實驗室報告結果等進行檢驗。第五，安全性數據真實性報告可核查實驗室報告結果驗證。最后，核查臨床試驗必備文件評價研究的執行情況，檢查反映針灸病例注冊登記研究產生數據質量的文件。通過對原始數據與錄入注冊登記平臺數據庫的信息進行對照驗證[11-15]。

1.3 及時性

針灸病例注冊登記研究的質量高低與獲得數據的及時性密切相關，研究者往往基于數據的真實性反而忽略數據采集的及時性。如何既準確又及時地收集數據是影響研究質量的關鍵[16]。對于針灸病例注冊登記研究中，每次針灸治療信息的數據采集，內容尤為豐富，詳細的針刺操作信息可包括穴位的選取方法、針刺順序、選擇針具、體位、補瀉手法、刺法、輔助針刺手法、持針法、進針方法、針刺角度、針刺方向、針刺深度、行針手法、行針持續時間、留針方法、留針時間、出針方法[17-19]。針灸處方中應記載配穴、療程、施術變更記錄、針灸醫師相關信息。部分研究者的醫療工作負擔較重，無暇實時記錄當時真實發生的以上治療信息，但研究中由于錄入信息不及時導致的數據缺失直接影響數據的完整性。未能將真實發生的治療實施內容詳細記錄，補錄時是否會出現回憶偏倚這值得注意[16]。

因此，加強對數據錄入的及時性管理十分必要，可通過注冊登記平臺對數據錄入的期限加以限定。如稽查時開展數據錄入平臺的時間邏輯核查可反映數據錄入的及時性如何，數據錄入平臺使用的時間權限、研究完成后歸檔時限等方法都是對數據采集及時性的有力保障，也是稽查工作的有益工具。

1.4 可溯源性

針灸病例注冊登記研究的真實性特點決定了數據來源的多樣性[20]。真實世界研究數據主要來源有醫療機構的醫療記錄系統[21]，醫療機構或組織的數據庫，社會保障或醫療保險相關數據庫，現有的注冊登記研究數據庫，某些專項研究的數據，患者報告多采用基于手機應用的數據采集形式，如來自家庭和移動健康器械的數據資源[22-26]。

注冊登記研究的溯源不同于隨機對照試驗研究，需要考慮以上多途徑來源。對數據進行溯源是病例注冊登記研究質量控制的重要部分，對關鍵數據和關鍵環節的源文件審核，對原始記錄、紙質或電子病例核查，對住院病例、門診病例抽查，隨訪日記，醫學影像記錄、實驗室結果是對數據溯源的主要途徑[27]。

2 針灸病例注冊登記研究稽查設計

真實世界針灸病例注冊登記研究可將獲得的針灸臨床數據轉化為臨床證據，為保障研究質量，過程規范，結果科學可信，質量控制工作是規范真實世界針灸病例注冊登記研究的關鍵環節[28]。國家重點研發計劃“針灸優勢病種療效評價國際合作研究”針灸病例注冊登記研究正在進行中。自2019年4月至12月項目組共開展10次稽查工作，涉及8家研究單位，包括早發性卵巢功能不全[29]、慢性蕁麻疹、重度膀胱過度活動癥、慢性腰痛4個病證，共涉及211份完成病例、142份在研病例、8份脫失病例、100份測試病例、稽查34份病例。通過總結稽查中遇到的問題，對針灸病例注冊登記研究的稽查工作進行分析和優化，形成現階段的稽查工作設計，以期為針灸病例注冊登記研究的質量控制工作提供參考和借鑒。

2. 稽查前準備工作

2.1. 與被稽查單位的聯絡與協調

作為針灸病例注冊登記研究的發起者，應該對參與研究的單位開展稽查工作，包括課題研究單位及其招募的研究中心[30]。稽查前先請被稽查單位填寫回執。收取回執的目的是確認被稽查單位了解稽查目的，做好稽查前的準備工作。確保稽查工作有充分的時間保障，有滿足稽查工作的空間場所，所有研究者能夠按時參加，能及時回答現場稽查中提出的問題，雙方共同制訂詳細的稽查日程，合理進行時間分配。如此，稽查前充分有效的溝通可利于高效地開展稽查工作。

回執的內容包括：稽查單位、稽查的課題名稱、稽查時間、稽查地點、稽查參加人員、稽查工作的接待聯系人及聯系方式、本研究中心的專職質量控制員、稽查的日程安排，課題研究進展報告。

參加人員應包括研究中心負責人、專職質量控制員、研究實施各環節的負責人，研究人員及分工中的每一角色至少1人參加，可回答現場稽查中隨時問詢。

2.1.2 稽查組赴現場工作前的資料準備

稽查前依據病例注冊登記平臺，初步形成被稽查單位的研究進度報告。報告內容應包括：研究的起止時間、研究任務需完成例數、測試例數、篩選例數、在研例數、完成例數、中止例數、脫失例數、本次稽查計劃完成的病例數。對每一份病例進行完整性、及時性評估，生成單病例完成報告，再匯總生成研究中心總體情況報告。

依靠病例注冊登記平臺的邏輯核查功能生成導出疑問清單，再根據疑問清單擬定問題病例、生成疑問病例清單。對疑問病例匯總歸類生成代表性病例作為稽查重點病例，同時標示病例存在的具體問題，形成稽查工作的重點內容。

為避免現場稽查病例時間緊促發現問題不全面或不夠敏感，項目組必須重視稽查前準備工作，強調稽查工作有備而來，在有限的時間內能夠敏感而精準地、較為全面地稽查到研究中存在的問題，爭取起到事半功倍的作用。項目組充分利用專家優勢，有針對性地幫助研究中心分析原因，共商討共決策質控問題的解決途徑，促進稽查工作收益最大化。

2.2 稽查工作實施

研究中心匯報研究進展。為避免各研究中心匯報的研究進展內容不全、形式各異、詳略不一、格式不定，項目組制訂匯報提綱，統一格式，對研究中心負責人匯報研究進展進行規范。研究進展匯報提綱包括：整體研究進展完成情況總結，研究質控工作的設計與實施，研究中存在的問題及解決辦法、尚未解決的問題，研究的重點及難點，后續研究工作計劃，對針灸病例注冊登記平臺的需求及意見、對針灸病例注冊登記項目組的需求及意見。研究匯報的形式擬定為多媒體展示，提交的研究進展報告為研究中心負責人簽名的紙質文件，并提交電子版。

根據稽查中對研究者名單及分工的核查，項目組發現研究分工越細化、職責越明確，相對整體研究質量就越高。與此相反，分工越籠統、越模糊越不利于研究的開展[31]。由此，項目組將研究實施過程分解為主要研究環節，初步擬定實施清單，幫助研究中心進行研究任務分解及人員分配。研究實施過程包括研究中心的招募、患者的招募、研究病例的篩選和納入排除、知情同意的簽署、研究方案的培訓、治療方案的培訓、患者隨訪的培訓、針灸治療的實施、質量控制、療效評價、病例錄入、檔案管理等環節。

2.3 現場稽查

2.3. 稽查組構成及職責分工

稽查組由項目組核心人員、特邀專家、研究生構成，對稽查人員配置有明確的規范。稽查組成員角色及分工：1）稽查工作組聯系人，負責聯絡和溝通稽查日程安排;2）線下數據及原始文件的核查者，對原始文件及實物進行核查;3）線上錄入平臺的核查者，按照稽查病例清單分別根據紙質CRF及原始資料，對平臺錄入病例進行核查;4）現場訪談者主要為項目負責人、邀請的專家構成，負責對研究中心負責人及主要研究者訪談，考察其對研究方案的掌握程度等內容;5）電話隨訪核查者，聽取研究中心專職醫務工作者現場電話隨訪患者，考核其真實性;6）治療操作觀察者，主要考察治療方案是否符合研究方案或真實記錄;尤其應重視不同針灸治療方法、不同針刺手法、不同留針方法等容易忽視的細節操作。7）稽查報告等資料的檔案管理者，應匯總稽查問題撰寫稽查報告，收集文檔、圖片、音頻等資料。根據實際稽查組人數的多少，允許一人承擔不同角色完成稽查工作。

2.3.2 現場稽查工作流程 1）線下紙質文件及實物;2）線上核查產生的問題清單中的病例數據稽查;3）與研究中心負責人、主要研究者訪談;4）研究中心電話隨訪有疑問的病例;5）觀察針灸治療操作。

2.3.3 問詢和討論 針對稽查發現的問題進行問詢，研究中心負責人就問題進行回復和解答。稽查組和研究者對出現的問題進行充分地交流，總結存在的質量問題。

2.3.4 征求意見 稽查工作除了檢查外，還應強調服務意識。征集各研究中心對針灸病例注冊登記平臺使用的意見、臨床數據采集便捷性等需求，及時反饋給負責平臺維護的網絡工程師，做好橋梁銜接工作[32]。

2.3.5 形成稽查報告 稽查報告應當包括如下內容：1）標題、研究中心、課題名稱、稽查人員、稽查時間、稽查地點;2）總體情況總結、線下紙質文件及實物檢查情況、線上病例注冊平臺錄入情況、現場訪談情況、針刺操作情況、研究中心對錄入平臺的需求;3）研究中心負責人簽名、稽查人員簽名、稽查日期。稽查報告一式2份，研究中心及項目組各留存1份。

2.3.6 收集資料 稽查工作過程中的通知、回執、照片、錄音、錄像、簽到表、研究進展報告、稽查清單、疑問表等資料都是稽查工作痕跡的體現，也是檔案管理的內容之一。

2.4 稽查工作現場總結會

對剛結束的稽查工作進行會議總結，根據稽查出的問題布置整改工作，厘清整改要點，明確提交整改報告的時間節點。建議整改工作宜早不宜遲。將稽查報告及存檔資料上傳病例注冊登記平臺，并公示給課題組其他研究中心，促進存在相同問題的研究中心有效自查整改。按照規定時間審核整改報告，并上傳至平臺。對稽查相關紙質文件進行存檔收納。

3 針灸病例注冊登記研究中稽查工作的思考

3. 強調質控團隊建設

針對稽查出現的質量問題，應強調建立質控團隊。課題組根據研究單位多少設置監查員1～2名，各研究中心設置自查負責人至少1名。項目組可設置專職稽查工作人員，可根據稽查任務邀請針灸臨床專家現場檢查針刺操作過程、臨床流行病學專家檢查研究方案執行情況，邀請數據管理方面專業人員檢查采集數據情況[33-34]。

3.2 完善質控計劃設計

各研究中心應在研究前制定完善質控計劃。質控計劃應包括：質控人員設置、質控時間的確定及依據、質控清單、質控培訓，合格質控人員的考核標準，自查、監查、稽查的計劃，質量控制的考核標準、質控會議的時間安排及制定依據。

3.3 提高平臺質控效率

真實世界研究的先進性得益于功能強大的數據采集平臺支撐。科學技術的快速發展伴隨著研究的逐步深入，質量控制工作的實際需求結合其他注冊登記研究平臺先進質控經驗的借鑒，推進注冊登記研究平臺質量控制功能的持續研發，必將有力地提升質控工作的效率與質量[35]。質控團隊可借助注冊登記平臺，實時實現質控任務的布置及質控要求的傳達，更新監查、稽查通知，完成線上質控培訓等功能。

大數據時代下，人工智能技術的普及為開展大規模真實世界研究提供了前所未有的技術環境[36]。適應針灸病例注冊登記研究豐富且復雜的數據特點，借助現有的科學技術開展質量控制工作，將是未來真實世界針灸病例注冊登記研究質量控制工作的新方向。

參考文獻

[1]劉保延.國際針灸注冊登記研究的思路與方法[C].悉尼：Book of Abstracts of 8th World Conference on Acupuncture，2013.

[2]牟梓君，楊駿，何麗云，等.真實世界針灸臨床研究電子病歷模板規范研制[C].“中醫針灸”申遺十周年特別活動暨世界針灸學會聯合會2020國際針灸學術研討會論文集.海口：中國針灸學會，2020.

[3]楊星月，劉佳，何麗云，等.病例注冊登記研究的應用進展[J].中國循證醫學雜志，2016，16（12）：1481-1484.

[4]裴正存，詹思延.病例注冊登記的行動計劃[J].藥物流行病學雜志，2016，25（9）：583-585.

[5]楊舒珺.注重全人群、全方位、全過程——論受試者知情同意倫理審查的強化[J].醫學與哲學，2020，41（8）：34-37.

[6]唐燕，祖恩晴，陳海萍，等.我國新冠肺炎相關臨床研究及倫理審查的現狀——基于臨床試驗注冊研究數據的分析[J].中國醫學倫理學，2021，34（12）：1577-1580.

[7]劉丹，周吉銀.真實世界研究的倫理審查問題與對策研究[J].中國醫學倫理學，2021，34（12）：1561-1566.

[8]胡婷婷，呂文文，沈恩璐，等.研究者發起的臨床研究常見質量問題和對策分析[J].中國新藥與臨床雜志，2021，40（11）：746-749.

[9]周呈瑞，呂振華，余愛榮.藥物流行病學研究中的倫理問題[J].藥物流行病學雜志，2021，30（11）：719-722.

[10]張正付，王佳楠.醫療器械臨床試驗數據真實性和完整性的監督檢查[J].中國臨床藥理學與治療學，2019，24（10）：1081-1084.

[11]楊會生，房繄恭，劉保延，等.基于病例注冊登記研究探討針刺對早發性卵巢功能不全患者竇卵泡計數的影響[J].中華中醫藥雜志，2020，35（5）：2276-2281.

[12]楊會生.針刺對早發性卵巢功能不全患者卵巢功能影響的病例注冊登記研究[D].北京：中國中醫科學院，2019.

[13]高德強，何麗云，房繄恭，等.針灸治療早發性卵巢功能不全病例注冊登記研究探討[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2018，20（4）：569-573.

[14]鄭晨思，楊會生，房繄恭，等.針灸注冊登記研究的質量控制方法和內容初探[J].中國針灸，2020，40（7）：773-775.

[15]張帆，鄭思成，劉悅，等.循證醫學臨床稽查評價方法的引入及其在中醫藥臨床實踐中的應用展望[J].中華中醫藥學刊，2019，37（7）：1624-1628.

[16]呂曉穎，朱燕波，趙若男，等.從數據管理角度談中醫臨床研究中量表應用及數據質量[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2021，23（9）：3395-3400.

[17]賀小卉，張少明.不同針灸方式對虛寒型膝骨關節炎患者WOMAC評分及疼痛癥狀的影響比較[J].陜西中醫，2017，38（4）：511-512.

[18]張海峽，姚肖軍.關于針灸文獻中對留針的論述[J].陜西中醫，2014，35（10）：1387-1389.

[19]于彥平.針灸手法對針灸療效影響的探討[J].陜西中醫，2012，33（3）：328-330.

[20]程若川，劉文.厚積薄發——中國甲狀腺腫瘤臨床數據庫分級質量管理的建議與思考[J].中國普通外科雜志，2020，29（11）：1285-1292.

[21]劉佳，何麗云，趙玉鳳，等.基于真實世界國際針灸病例注冊登記研究的關鍵技術[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2017，19（12）：1920-1923.

[22]梁文娜，林雪娟，俞潔等.真實世界的大數據助推中醫健康管理進入人工智能時代[J].中華中醫藥雜志，2018，33（4）：1213-1215.

[23]張健，張宇輝.多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究——病因、臨床特點和治療情況初步分析[J].中國循環雜志，2015，30（5）：413-416.

[24]田葉紅，趙建新，劉佳，等.針灸治療惡性胸腔積液的病例注冊登記研究探討[J].中國針灸，2020，40（2）：217-220.

[25]龐博，鄭文科，張俊華，等.中醫藥真實世界研究的應用場景[J].世界中醫藥，2019，14（12）：3115-3118.

[26]陳吉，孫月，布優祥，等.中醫領域真實世界研究現狀分析[J].中國循證醫學雜志，2018，18（11）：1216-1223.

[27]肖顯俊，張鐳瀟，陳穎，等.多中心針灸隨機對照試驗質量控制方法探索[C].世界針灸學會聯合會2020國際針灸學術研討會論文集.海口：中國針灸學會，2020.

[28]劉保延.真實世界的中醫臨床科研范式[J].中醫雜志，2013，54（6）：451-455.

[29]豐逸軒，楊會生，房繄恭，等.基于病例注冊登記研究平臺和LASSO-Cox模型的針灸對早發性卵巢功能不全患者妊娠結局影響的臨床預測模型構建[J].中華中醫藥雜志，2021，36（4）：1979-1983.

[30]胡婷婷，呂文文，沈恩璐，等.研究者發起的臨床研究常見質量問題和對策分析[J].中國新藥與臨床雜志，2021，40（11）：746-749.

[31]王少華，王征旭，王豪，等.臨床試驗通用稽查標準[J].藥物評價研究，2019，42（6）：1061-1068.

[32]楊鈺，張冠東，趙瑞玲.質量管理理論指導下的藥物臨床試驗質量管理體系建設[J].中國藥物與臨床，2020，20（14）：2431-2432.

[33]趙揚.藥物Ⅰ期臨床試驗質量管理模式研究[D].武漢：華中科技大學，2020.

[34]朱金輝，梁辰，程婕，等.基于量化評價的臨床研究結題質量評估體系的探索[J].中華醫學科研管理雜志，2019，32（4）：312-317.

[35]元唯安，唐健元，高蕊，等.中藥新藥臨床試驗質量控制關鍵問題的專家共識[J].中國中藥雜志，2021，46（7）：1701-1705.

[36]李雪迎，沙若琪，姚晨，等.面向真實世界數據的臨床研究數據治理模式選擇[J].中國循證醫學雜志，2020，20（10）：1150-1156.

（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）