基于2021 ESC指南對兒童急慢性心力衰竭藥物治療述評*

沈興 莊媛 李佳芩 王胤粟 祿子薇 毛曉燕 迂艷紅

(1.西南醫科大學附屬醫院兒科，四川 瀘州 646000；2.四川省出生缺陷臨床醫學研究中心，四川 瀘州 646000)

2021年8月歐洲心臟病協會(European Society of Cardiology，ESC)發布了新版的《心力衰竭診斷與治療指南》[1](簡稱為2021ESC指南)，提出了成人心力衰竭(Heart failure，HF)治療中較多的新的改變。由于兒童群體的特殊性，在兒童開展藥物前瞻性臨床試驗存在重大障礙，體現在樣本量小、招募速度慢、終點具有挑戰性和成本高等缺點，使得大多數對兒童HF的藥物治療推薦都是從成人研究中延伸出來。又由于兒童HF臨床表現及病因的異質性，使得兒童HF的治療較成人更具有挑戰性。故本文結合臨床實踐首先分析兒童HF臨床表現及病因異質性，再結合新近發布的循證醫學證據以及新指南，展望兒童HF已經使用或即將可能使用的新藥，以期為兒童HF的治療提供參考。

1 兒童心力衰竭的定義及臨床表現異質性

心力衰竭不是一個單獨的疾病，而是以各種原因導致心臟收縮或舒張功能障礙，引起循環血量不足，不能滿足機體需求，同時引起神經內分泌調節障礙，進而累及全身器官并導致心臟結構重塑的一組復雜臨床綜合征。主要表現在兩大方面：1、心室收縮功能不全：由于心室射血不足出現心悸、心慌、面色蒼白、乏力等，嚴重時表現為四肢厥冷，血壓降低等休克征象。2、心室舒張功能障礙：①左心舒張功能障礙出現氣急咳血等肺循環淤血表現。②右心室舒張功能障礙出現少尿、浮腫，頸靜脈怒張、肝臟腫大等體循環淤血表現。

兒童由于不能正確描述心悸胸痛等癥狀，HF時更多以心外癥狀就診[2]。嬰幼兒HF主要表現為氣促、呼吸困難、喂養困難、生長發育差、多汗等。大齡兒童及青少年HF則表現為活動后心前區不適、耐受力下降、納差以及腹脹、腹痛、暈厥等。其中生長發育落后是兒童慢性HF特有的表現之一[3-4]。在臨床工作中應注意甄別，以免漏診。

2 兒童心力衰竭病因異質性

2021ESC指南提出成人HF主要原因為高血壓和冠心病。兒童HF可發生于胎兒期或兒童任意年齡階段，可先天性亦可獲得性，不同年齡段的病因不相同，呈現高度異質性。小年齡兒童以各種類型先天性心臟結構異常為主，應警惕一些罕見疾病導致的HF，如冠狀動脈起源異常等；年長兒以先天或獲得性心肌損害性疾病為主，同時應警惕免疫疾病或遺傳代謝性疾病導致的心肌損害。各種代表性疾病，見表1。

表1 兒童心衰的病因及代表性疾病或因素[5]Table 1 Etiology and representative diseases or factors of heart failure in children

對兒童HF病因的正確判斷是影響治療效果的關鍵環節，應結合影像學及實驗室檢查明確。常輔以B型腦鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)或B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、12導聯心電圖、胸部X線攝片、超聲心動圖明確。由于BNP/NT-proBNP在兒童HF中沒有推薦的診斷界值，其值也受血容量、腎功能等影響，因此動態監測比單次測定值對HF判斷更具有意義。心臟超聲作為無創、經濟及易于推廣的技術廣泛用于HF病因診斷及病情評估。2021ESC指南增加了肺超聲(Lung ultrasound，LUS)對急性HF的評估[1]。LUS可方便快捷地評估肺水腫的情況，增加了HF診斷的準確性，并可協助評價療效。在國內部分兒童重癥醫學科已經開展，未來還需要積極推廣。由于心臟超聲對心外大血管畸形及冠脈遠端識別差，對心內畸形不能解釋的HF病因建議結合心臟血管CTA成像、冠脈CT、心臟磁共振、心導管檢查及造影等共同判斷。心臟血管CTA成像利于識別心臟外大血管解剖畸形，如肺靜脈異位引流、主動脈縮窄、異常血管環等解剖畸形。冠脈CT可識別冠狀動脈瘤、狹窄、血栓或起源異常等。心臟磁共振(Cardiac magnetic resonance，CMR)可反應準確的心臟解剖與功能信息，可用于心室的容量、收縮與舒張功能、以及局部心肌功能、心肌缺血評估，同時還是極少數能夠可靠評價心肌纖維化的檢查方式[4]。2021ESC指南推薦用于評價心臟結構與功能情況，并推薦可評價特殊類型心肌病，例如淀粉樣變、心肌炎、浸潤性心肌病(I，C)[1]。心臟損害可能為遺傳代謝性疾病或系統性疾病的一個臨床表現，因此對臨床高度懷疑此類疾病的應常規篩查血糖、血氨、乳酸、遺傳代謝性篩查、甲狀腺功能及自身抗體譜等[5]。近年來快速發展的基因二代測序對各類遺傳性疾病導致的心血管損害診斷率高，必要時可選擇全基因或特殊突變點位的檢測。通過無創方法不能明確，則可能需要有創操作檢查明確，如可通過心導管及心血管造影檢查。新指南推薦，當懷疑由縮窄性心包炎、限制性心肌病、先天性心臟病和高心輸出量導致的HF時，應右心導管檢查明確病因(Ⅱa，C)[6]。

3 兒童急性失代償心力衰竭藥物治療

急性心力衰竭( Acute heart failure，AHF)是由于心臟結構和功能突發異常，導致心排血量急劇下降，組織器官灌注不足的綜合征。嚴重者可表現為急性肺水腫及心源性休克。臨床上多見于暴發性心肌炎、心臟術后低心排血量綜合征，突發心律失常等。治療旨在積極治療病因、減輕心臟負荷、改善心臟功能、穩定血流動力學狀態、維護臟器灌注和功能。治療以限制入量、利尿、正性肌力藥及擴張容量血管為主。

3.1 傳統藥物治療 靜脈用攀利尿劑仍然是這些患者的一線治療藥物，近期的一項meta分析提示呋塞米持續靜脈滴注比間歇性靜脈推注更快地降低容量負荷及血清的BNP水平[7]。正性肌力藥物用于恢復灌注壓、逆轉終末器官衰竭。米力農、多巴胺和腎上腺素是臨床上最常用的正性肌力藥。米力農對兒童患者可以明顯改善癥狀而不增加心律失常和猝死發生[8]。靜脈用洋地黃制劑因其較高的毒性作用，已退出正性肌力藥一線地位，但因其在正性肌力的同時具負性頻率作用，對因快速心律失常導致的HF有較好的適應癥。雖然除了PRIMACORP對米力農治療先天性心臟病術后低心排的試驗外，大部分藥物在兒童中沒有臨床對照試驗，但這些藥物的使用改善了大多數AHF患兒的心輸出量和挽救終末器官灌注[9-10]。藥物及劑量，見表2。

表2 兒童AHF傳統藥物及劑量Table 2 Traditional drugs and doses of AHF in children

3.2 推薦使用的新藥 左西孟旦是一種鈣增敏劑，能在不增加細胞內鈣離子濃度的情況下增強心肌收縮力。同時左西孟旦能開放ATP敏感的鉀離子通道產生冠狀動脈和外周血管舒張作用，降低心臟后負荷。且還可同時抑制磷酸二酯酶Ⅲ，在增加心肌收縮力的情況下不增加心肌氧耗[11-14]，因此推測有心臟保護作用。

研究發現左西孟旦增加AHF患者的每搏輸出量與左心室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，改善臨床癥狀，降低BNP水平，且安全性良好[15]。目前已在成人AHF中使用廣泛，在60多個國家獲得許可。

在兒童方面，有幾項較小的隨機臨床試驗對兒童心臟手術后的左西孟旦進行了評估，表明對血液動力學參數有好處[16-17]，兒童心衰指南指出左西孟旦可能成為治療兒童術后低心輸出量綜合征(而非急性HF)的首選藥物[18]。一些回顧性研究描述了單次或重復輸注左西孟旦在擴張性心肌病引起的兒童HF患者中的使用，發現了心輸出量和終末器官功能的改善，從而推測左西孟旦可改善慢性心衰急性發作患者的血液動力學功能，但這些研究存在缺乏對照組和樣本量小的局限[19-22]；另一些研究發現左西孟旦也可能有助于對傳統正性肌力無反應的AHF患者[23]。

在《兒童心力衰竭診斷和治療建議(2020年修訂版)》中推薦劑量：負荷量靜脈注射12μg/kg，以后0.1～0.2 μg/(kg·min)持續靜脈輸注，依據HF程度可維持5～10天。由于在兒童中尚缺乏多中心大數據的系統研究，目前左西孟旦并未作為AHF一線治療，僅建議用于傳統治療后血流動力學仍改善不明顯的患者，尤其是先天性心臟病術后低心排患者可能獲益。左西孟旦最常見的副作用是低血壓，因此低血壓患者，尤其是可能存在低血容量的情況下必須謹慎給予。使用時為了避免血壓過度降低帶來的風險，在應用時盡量避免聯合使用具有血管擴張作用的藥物[24]，對于血壓偏低者不予以負荷劑量。如使用過程中出現低血壓，首先下調維持劑量，必要時可聯合使用去甲腎上腺素升壓治療，嚴重者停用。國際藥物REVIVE試驗顯示使用期間室性心律失常增加[25-26]。因此，為減少室性心動過速的發生，使用期間應維持血鉀≥ 4.0 mmol/L，使用過程中出現持續性室性心動過速應停用。

3．3 將來可能獲益的藥物 奈西立肽是人工合成的利奈肽類藥物，具有利尿、利鈉，抑制RASS系統和交感神經系統活性的作用，同時可擴張動靜脈，改善心臟前后負荷從而改善心功能。在成人AHF患者中進行的二期臨床試驗發現，肺毛細血管楔壓顯著降低，呼吸困難癥狀得到改善[27]。在一項對221例AHF患者的更大規模研究中，奈西利肽被發現在所有三個劑量組中都有利于減少肺毛細血管楔壓，改善心源性休克患者灌注的作用[28]。一項隨機，安慰劑對照的3期臨床研究也正在成人AHF患者中進行[29]。在兒童中使用的循證證據非常有限。但對常規治療后仍有癥狀且血流動力學穩定的患者可以用作硝酸甘油或硝普鈉后的替代治療選擇。有研究推薦初始靜脈推注 2 μg/kg，后0.005～0.040 μg/(kg·min)持續靜脈滴注[5]。

Istaroxime是2004年開始研發的仿照洋地黃素的合成劑，通過對心肌膜Na+/K+ATP酶通道的抑制作用和對肌漿網Ca2+ATP酶亞型2a的刺激作用使得心肌收縮時胞漿內鈣增加，舒張時肌漿網鈣攝取增加，從而起到正性肌力作用。藥理學顯示其比地高辛具有更強的肌力作用和更少的促心律失常作用。在住院HF患者輸注6小時后，發現肺毛細血管楔壓降低，舒張功能改善[30]。目前在歐盟正進行成人Ⅱ期臨床試驗，但沒有關于兒科使用的數據。

Serelaxin是人類松弛素-2的重組形式，具有血管擴張作用和直接保護終末器官功能的作用[31]。該藥最初的研究顯示成人AHF住院期間心力衰竭癥狀惡化的發生率較低，住院180天后死亡率降低[32]。但在擴大樣本量后的研究中發現死亡率、180天時心衰或腎功能衰竭再住院率或指數住院時間沒有改善[33]。目前沒有兒童使用數據。

3.4 使用方案 2021年ESC指南推薦簡化AHF治療流程，根據AHF臨床表現進行治療。將其分為心源性休克、急性肺水腫、急性失代償性心衰和孤立右心室衰竭四大類型。心源性休克起病急，強調使用正性肌力藥物和血管收縮劑穩定血流動力學，若藥物治療失敗，短期使用機械循環支持(Mechanical circulation support ，MCS)。急性肺水腫往往起病也較急，推薦當經皮血氧飽和度低于110 mmHg時進行氧療(Ⅰ)，非侵入性給氧無效時及時進行氣管插管行有創機械通氣治療(Ⅰ)，同時靜脈使用襻利尿劑(Ⅰ)和血管擴張劑(血壓大于110 mmHg時應用，Ⅱb)，不能改善時可予腎臟替代治療(Renal replacement treatment，RRT)。急性失代償性心衰和孤立右心衰竭通常起病較為緩慢，治療上主要推薦襻利尿劑(Ⅰ)減輕外周水腫，外周灌注不足時根據需要依次使用正性肌力藥物(Ⅱb)、血管收縮劑(Ⅱb)，藥物治療不能改善低灌注時MCS或RRT。 同時，對于急性心衰患者新指南增加了襻利尿劑在尿鈉指導下的使用流程，根據藥物使用后2 h尿鈉和6 h尿量調整利尿劑劑量和類型，使利尿劑劑量調整更具實效性。這些經驗也值得今后在兒童推廣。

4 兒童慢性心力衰竭藥物治療

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是臨床最常見的心力衰竭，為大多數心血管疾病的終末狀態。兒童CHF治療的建議都是從成人HF研究中延伸而來[34-36]。但是即使使用所有推薦的傳統藥物，兒童CHF的治療結果往往不令人滿意[37]。鑒于這一現實，非傳統藥物的潛在作用成為治療CHF的一個重要考慮因素。

4.1 傳統藥物治療 藥物治療是CHF治療的基礎，治療目的是阻斷腎素-血管緊張素轉換酶-醛固酮系統和交感神經系統以延緩心臟的結構重塑，從而降低死亡率，減少再住院率，改善臨床癥狀。腎素-血管緊張素系統抑制劑(Renin angiotensin system inhibitors，RASi)、鹽皮質激素受體拮抗劑(Mineralcorticoid recept antagonist ，MRA)和β受體阻滯劑的三聯用藥作為CHF治療的“金三角”。RASi包括血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(Angiotensin receptor blockers，ARBs)兩大類。具體藥物及劑量見表3。

表3 兒童慢性心力衰竭傳統藥物及劑量Table 3 Traditional drugs and doses for chronic heart failure in children

洋地黃類藥物在兒童慢性心衰治療中應用廣泛，尤其是地高辛對癥狀性心力衰竭的治療。但是基于目前循證醫學證據，國外兒童心力衰竭指南未將其作為慢性心力衰竭患兒的一線治療藥物[38]，甚至因缺乏證據而未對其進行推薦[39]。國內的臨床實踐提示洋地黃類藥物仍然是兒童慢性心衰少數的可用的強心藥物之一，這將有待于更多高質量臨床實驗進行驗證。

4.2 推薦使用的新藥

4.2.1 沙庫巴曲纈沙坦鈉 沙庫巴曲纈沙坦鈉(英文商品名：Entresto，中文商品名：諾欣妥，)是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)類藥物。沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑的前體藥物，在肝臟通過羧酸酯酶分解成為腦啡肽酶抑制劑[40]，進而抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，發揮擴管、增加腎小球濾過率、利鈉及利尿作用。纈沙坦通過抑制血管緊張素Ⅱ 1 型(Angiotensin type 1，AT1)受體進而對RAAS起到抑制作用，發揮擴管、降壓、促尿鈉排泄等作用。

多項針對成人HF的臨床研究驗均顯示，沙庫巴曲纈沙坦較單獨的ACEI或ARBs制劑更能降低HF主要復合臨床終點風險：包括心血管死亡風險、心力衰竭住院風險以及全因死亡風險；而且更少發生腎功能不全、咳嗽、高鉀血癥等并發癥；雖然沙庫巴曲纈沙坦低血壓發生率較高，但因低血壓停藥罕見[41-44]。因此，成人HF治療中，國內外多個心衰指南[45-47]及2021ESC指南均將其作為Ⅰb 類強推薦用于 NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀HF成人患者，可用ARNI替代ACEI/ARB。

基于沙庫巴曲纈沙坦在成人HF中的良好反應，參照相同的臨床研究方案，美國最先在1-18歲HF兒童中進行了多中心前瞻研究，研究顯示了與成人相似的臨床效能：使用沙庫巴曲纈沙坦后可提高HF兒童左室射血分數、降低 NT-proBNP水平、改善HF評分，且耐受性好，安全性高[48]。因此美國FDA于2019年10月批準其用于有癥狀HF的≥ 1歲伴左心室收縮功能障礙兒童的HF治療[49]。國內雖然缺乏多中心大數據兒童前瞻研究，但基于FDA的批準，在新近發布的《兒童心力衰竭診斷與治療共識》中推薦使用：初始以1.6 mg/kg/次，bid口服，若耐受每兩周遞增1次直到到達目標劑量3.1 mg/kg/次，bid；體重過重兒童不超過成人量。

4.2.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定抑制竇房結If電流，能特異性減低心率。HF時，往往伴快速心率，增加心肌氧耗。研究發現快速心率與HF再住院率、死亡率均相關，而伊伐布雷定的使用能減少這些惡性事件[50]。成人已推薦用于最佳β阻滯劑治療仍持續性心動過速，或無法耐受β阻滯劑的HF患者。

伊伐布雷定在兒童中的安全性已經在一項針對HF兒童的兒科II/III期臨床試驗中得到驗證[51]：伊伐布雷定可降低心率，改善左心室射血分數、心功能和生活質量。一項回顧性分析對患有LVEF降低的杜氏肌營養不良癥患者進行了回顧性分析，該組患者使用β阻滯劑聯合或不聯合伊伐布雷定治療，顯示在心率降低策略中使用伊伐布雷定改善了左室射血分數并防止了重大不良心臟事件的產生[52]。另外有研究提示伊伐布雷定運用于房性心動過速時可使心率持續降低，并逆轉心力衰竭癥狀[53]。

鑒于上述良好臨床反應，FDA已批準用于6個月以上竇性心律伴心動過速心功能Ⅱ-Ⅲ級患兒，可單獨或聯合β受體阻滯劑使用：6～12月齡初始劑量0.02 mg/kg/d，bid；年齡大于1歲體重(40 kg者初始以0.05 mg/kg/d，bid，體重(40 kg，初始2.5 mg/d，bid；根據耐受情況每兩周調整劑量0.05 mg/kg，使心率降低至少20%，逐漸滴定到最大耐受量(6～12月齡： 0.2 mg/kg/次，年齡大于1歲體重(40 kg者：0.3 mg/kg/次，體重(40 kg，7.5 mg/次)[54，55]。

4.3 將來可能獲益的新藥 鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑(Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)達格列凈或恩格列凈是被批準用于治療 II 型糖尿病的藥物，靶向近端腎小管中的鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT-2)，達到降低血糖減輕體重的作用。除此以外，新近的藥理研究揭示其可抗利尿和利鈉、降低左心室充盈壓力和心室后負荷、改善血管功能及心肌效率、降低氧化應激和炎癥細胞因子生成[56]。在DAPA-HF試驗中發現對LVEF < 40%且伴有NYHA II-IV級HF癥狀的門診患者在接受每日10mg達格列凈治療后，HF入院的發生率減少30%，心血管死亡減少18%[57]。這一結果在使用恩格列凈的EMPEROR-reduce試驗[58]中得到了很大程度的復制，治療組心血管死亡減少19.4%，HF住院率也有所下降，這為非糖尿病HF患者使用SGLT2i后可能獲益提供了可信度。因此在新指南中將SGLT2i作為繼RASi、β 體阻滯劑和MRA的三聯用藥后的又一基石性用藥。2021年美國心臟病學會和加拿大心血管協會心衰用藥推薦亦均將 SGLT2i作為 HF治療基石的一部分寫入共識。此外可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑維立西呱可減少近期住院心衰患者的心血管死亡和心衰再住院率[59]，考慮用于指南導向藥物治療(Guidelines guide medication，GDMT)后癥狀控制不佳的HF 患者(Ⅱb，B)。omecamtiv mecarbil作為一種肌球蛋白激動劑，已被證實可有效減少HF再住院[60-61]，有望成為HF治療的一部分。盡管這些藥物在兒童中尚無臨床試驗，但隨著研究的深入，也可能給兒童HF的治療帶來曙光。

4.4 藥物應用方案 對所有射血分數下降或輕度損害的患者，指南推薦ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i的四聯用藥，逐漸滴定到最大耐受量。ARNI的使用前提是應有正常的血壓，腎功能eGFR≥30 mL/min/1.73 m2，若已使用ACEI，應間隔36 h再使用ARNI以降低血管性水腫發生的風險。一旦循環穩定，即可添加β受體阻滯劑。腎功能損害或血鉀(5mmol/L的患者使用MRA應謹慎。SGLT2i使用初期可能會有一過性血壓降低，但是是可逆的，不應因此過早停藥。ARB不減少HF死亡率，目前僅推薦用于不能耐受ACEI/ARNI的患者。對使用最大耐受劑量β受體阻滯劑或不能耐受β受體阻滯劑且為竇性心律、靜息心率仍(70次/分的患者可加用伊伐布雷定。維持性利尿劑治療僅適用于繼發于心力衰竭的頑固性容量過載相關癥狀患者。地高辛不是常規推薦的藥物，但可用于最大限度地使用上述藥物治療后仍有癥狀的患者，尤其是對心室率快的HF和房顫患者適用。但地高辛治療窗口很窄，使用時應監測地高辛血藥濃度，不超過1.2 ng/mL，對低血鉀、體弱、營養不良的患者更應謹慎。

5 心力衰竭的其他藥物治療

最近成人的研究發現鐵缺乏和貧血在HF患者中很常見：在55%的CHF患者和80%的AHF患者中存在鐵缺乏[62-65]。鐵的缺乏與運動能力下降、心力衰竭復發住院、高風險心血管死亡率獨立相關[66-67]。因此，新指南建議定期對所有HF患者進行貧血和缺鐵篩查，包括全血細胞計數、血清鐵蛋白濃度和轉鐵蛋白飽和度(Transferrin saturation，TSAT)(I，C)。對LVEF<45%且缺鐵(血清鐵蛋白<100 ng/mL或血清鐵蛋白100～299 ng/mL，TSAT<20%)的有癥狀患者應考慮靜脈補充含鐵羧麥芽糖，以緩解心衰癥狀，提高運動能力和生活質量。兒童目前缺乏這方面的研究數據，但是兒童本身即為缺鐵性貧血高發期，提示我們在兒童HF治療管理中應重視鐵的監測和補充。

另外用于改善心肌代謝和能量供應的藥物，可改變底物利用、改善線粒體電子傳遞鏈功能、增加能量從線粒體到細胞質的運輸，改善HF患者癥狀和預后。常見藥物如磷酸肌酸鈉、輔酶Q10、左卡尼丁、1、6二磷酸果糖等已廣泛用于兒童HF的治療。

6 小結

兒童HF發病率高、致死率高，是危害兒童健康的重要因素之一。目前藥物治療仍然是基石。但較多新藥缺乏兒童研究數據，期望不久的將來，隨著多中心、大數據、前瞻性的研究，能讓兒童HF群體獲益于新藥的應用，從而大大改善兒童HF的結局。