萬古霉素與利奈唑胺治療膿毒癥對C反應蛋白和降鈣素原的影響

盧萍 周智恩 姚娟

(成都市中西醫結合醫院·成都市第一人民醫院北區重癥醫學科，四川 成都 610000)

膿毒癥是比較常見的一種器官功能障礙綜合征，為機體對感染反應失調所致危及生命的器官功能障礙，其發生與感染有關，生理病理過程往往涉及全身復雜的炎性反應，且感染始終貫穿這一過程。一旦確診膿毒癥或感染性休克后需盡快啟動靜脈抗菌藥物治療，并監測降鈣素原(PCT)及C反應蛋白(CRP)水平以縮短膿毒癥患者使用抗菌藥物的時間；對于最初疑似膿毒癥，但隨后感染證據不足的患者，監測PCT、CRP有助于停用抗感染經驗治療[1]。PCT是一種比較常見的感染標志物，也是重要的一個檢測指標，并且與患者的診斷和預后密切相關。而CRP作為一個生物標志物，能夠將膿毒癥導致的炎性反應程度充分反映出來[2]。膿毒癥的治療，目前仍以感染控制、改善血流動力學以及液體復蘇等綜合療法為主[3]。其中在革蘭陽性菌感染中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)是一種毒性極強的最常見致病菌，在發生MRSA感染所致的膿毒癥的治療中，萬古霉素作為首選的一個藥物，容易出現諸多不良反應，限制其臨床運用[4]。而利奈唑胺作為惡唑烷酮類的一種抗菌藥物，也是當前多重耐藥革蘭陽性菌所致感染治療中的一個常見藥物，因為具有獨特的作用機制，且有不良反應少、生物利用度高及不容易出現交叉耐藥等特點，被廣泛運用于膿毒癥患者中。因此，本研究對膿毒癥治療中運用利奈唑胺和萬古霉素對PCT和CRP的影響效果進行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年1月～2020年12月期間收治的268例確診或高度懷疑陽性球菌感染膿毒癥患者為研究對象。納入標準：具有革蘭陽性球菌的高危因素或微生物培養發現革蘭陽性球菌，并且符合以下兩條或兩條以上：①體溫>38℃或<36℃。 ②心率>90次/min。③呼吸頻率>20次/min 或動脈血二氧化碳分壓(Arterial carbon dioxide pressure，PaCO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。④外周血白細胞計數>12×109/L或<4×109/L，或未成熟粒細胞計數>0.10×109/L[5]。除外其它引起上述急性異常改變情況。排除標準：①萬古霉素或利奈唑胺過敏患者。②血培養提示多種細菌感染者。③孕產婦及哺乳期婦女。④精神疾病史。本研究為回顧性研究，收集了本院在選定時間段符合納入標準所有靜脈滴注萬古霉素或利奈唑胺的膿毒癥患者相關資料。本研究符合醫學倫理學標準，并經本院醫學倫理委員會審議同意，所有檢測和治療均獲得過患者及家屬的知情同意。

1.2 方法 采用回顧性分析的方法，運用標準化的數據收集模板對患者的數據信息進行收集統計，包括患者的年齡、性別、病原學培養結果、一般實驗室檢查值(感染指標、血生化、血常規等)、侵入性操作(侵入性機械通氣、手術等)。

1.3 療效判定標準 根據《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[6]評價治療效果：①實驗室各項檢查結果恢復正常，體溫恢復，臨床體征和癥狀消失，且培養結果轉陰為痊愈。②臨床癥狀改善明顯，但是體溫、癥狀、實驗室檢查值、體征以及培養結果中，有1項沒有恢復正常為顯效。③癥狀和體征減輕為改善。④癥狀加重或無改善，且生命體征穩定性較差，其中“治療無效”為無效或改善，而“治療有效”則為顯效或治愈[7]。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 根據治療藥物將患者分為萬古霉素120例和利奈唑胺組148例。萬古霉素組中女性50例，男性70例，年齡32～84歲，平均(57.4±11.3)歲，基礎疾病：腎臟疾病75例、肝臟疾病45例。利奈唑胺組中女性68例，男性80例，年齡33～85歲，平均(57.5±11.4)歲，基礎疾病：腎臟疾病85例、肝臟疾病63例。兩組的年齡、性別等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后炎性指標變化比較 兩組患者治療前炎性指標PCT、CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。PCT、CRP指標均明顯升高，反映了膿毒癥狀態下機體感染及應激反應的發生。兩組用藥后第3 d與未用藥相比PCT、CRP指標均有下降，提示治療后炎性反應減輕，其中利奈唑胺組的PCT和CRP水平明顯低于萬古霉素組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。同時，在利奈唑胺組中，用藥3 d時的CRP和PCT水平均低于用藥前(P<0.05)，而在萬古霉素組中，用藥前后的CRP和PCT降低不顯著，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組CRP和PCT水平比較Table 1 CRP and PCT levels were compared between the two group

2.3 兩組治療效果比較 經傾向性評分匹配對混雜因素進行矯正后，兩組用藥療效比較，利奈唑胺組有效率為86.49%，萬古霉素組有效率為81.67%，與萬古霉素組相比，雖然利奈唑胺組的治療有效率略高，但是組間對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比[n，n(×10-2)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.4 兩組患者治療前后一般情況比較 兩組患者治療前體溫、呼吸、心率、白細胞比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后體溫、呼吸、心率、白細胞均有改善，利奈唑胺組與萬古霉素組比較，體溫、呼吸、心率、白細胞相同時間改善更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后一般情況比較Table 3 Comparison of general conditions between the two groups before and after treatment

3 討論

全球每年膿毒癥患者數超過1900萬，其中有600萬死亡，病死率超過 1/4，存活患者中約有300萬人存在認知功能障礙[8-10]。 近幾年，我國MRSA的發生率仍然較高的保持在35%左右[11]。MRSA 引起的膿毒癥預后情況不佳，它所導致的在院死亡率相比其他感染高約20%[12]。有文獻報道[13]，膿毒癥患者入住ICU 72 h內，其院內死亡率與PCT變化呈正比關系，并且根據PCT變化，可以預測嚴重膿毒性休克或膿毒癥患者的生存情況。所以，臨床上在治療膿毒癥時，通過監測PCT水平，可以對患者病情進展進行預測，及時對治療方案進行調整，對改善患者預后有著極其重要的意義。在膿毒癥國際共識中，指出醫院獲得性感染患者出現MRSA誘發膿毒癥的風險較高，并且MRSA感染風險較高時，可以選擇利奈唑胺或萬古霉素[14]。在本次研究中，運用PSM法對組間混雜變量分布進行篩選后，對患者運用萬古霉素和利奈唑胺治療前后的PCT變化情況進行分析，結果顯示，用藥3d時，利奈唑胺組患者的PCT水平下降明顯，而萬古霉素組的變化較小。徐鵑鵑等[15]在研究中，在運用利奈唑胺治療MRSA感染膿毒癥患者的前提下，檢測MRSA感染肺炎小鼠模型中的炎性因子，結果顯示，利奈唑胺可以使小鼠的肺部炎性因子水平降低，但是萬古霉素效果較差。Gluck等[16]在文獻報道中，選擇MRSA感染肺炎小鼠模型為研究對象，通過相關研究，發現與萬古霉素相比，利奈唑胺對CRP和PCT的影響效果明顯，且可以改善患者預后。從治療結果這一層面來看，本次研究結果顯示，利奈唑胺組的治療有效率為86.49%，明顯高于萬古霉素組的81.67%，這一結果與劉于紅等[17]研究報道一致，提示雖然與萬古霉素相比，早期運用利奈唑胺治療膿毒癥對降低CRP和PCT水平具有較好的效果，但是對治療結局無明顯影響。

膿毒癥患者預后情況較差，除了細菌本身的特征外，患者自身的基礎狀況和免疫水平、感染源的控制以及治療方案等因素對膿毒癥患者的臨床預后情況及死亡率也有很大的影響。相關的研究表明，高齡、較嚴重的基礎疾病(腫瘤、神經系統疾病、糖尿病、心血管疾病等)、反復住院、未拔除靜脈導管以及嚴重的膿毒癥等因素導致患者的死亡風險增加[18-19]，而及時清除感染源、延長治療時間和適當的抗生素經驗性治療可降低患者的死亡風險[18，20-21]。本組研究在膿毒癥患者的臨床治療中，使用萬古霉素和利奈唑胺3 d均能夠使患者PCT及CRP指標降低，其中與萬古霉素相比，早期運用利奈唑胺治療降低患者的PCT和CRP水平更明顯，且縮短起效時間，但是在治療結局方面，兩種藥物無明顯差異，在臨床工作中，應該根據患者實際情況動態監測相關感染指標，可請臨床藥學藥師一起盡早合理選擇治療藥物和治療方案，合理、規范地使用抗生素等藥物。

4 結論

臨床上在治療膿毒癥患者時，使用利奈唑胺治療后，能夠使CRP和PCT水平降低，起效時間短，但是萬古霉素和利奈唑胺在治療結局方面無明顯差異。