兒童結核性腦膜炎臨床特點及預后的危險因素分析*

李貞元 郟繼航 朱渝 廖瓊 萬朝敏

(1. 四川大學華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都 610041；2. 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

世界衛(wèi)生組織(WHO)2020年全球結核報告指出，結核病是損害全球人口健康的主要原因，是世界排名前十的死亡原因之一(2019年全球有140萬人死于結核病)，同時也是單一病原體感染致死的首位病因。2019年全球估計有1000萬人新患結核病，其中兒童結核病例占12%，全球三分之二的結核病患者來自于下八個國家：印度(26%)，印度尼西亞(8.5%)，中國(8.4%)，菲律賓(6.0%)，巴基斯坦(5.7%)，尼日利亞(4.4%)，孟加拉國(4.4%)和南非(3.6%)[1]。結核性腦膜炎(Tuberculous meningitis，TBM)發(fā)病率報道較少，Wilkinson等[2]在2017年的文獻中報道估計每年有10萬多例新病例發(fā)生。TBM是最嚴重的一種肺外結核病，2019年全球的肺外結核發(fā)病率為16%，發(fā)病率從西太平洋區(qū)域的8%至東地中海區(qū)域的24%不等[1]，兒童結核病中肺外結核病發(fā)病率高(約25%)[3]，其中TBM發(fā)病率比成人高。盡管對兒童TBM患者進行了規(guī)律的抗結核治療，但仍有一半以上的患者死亡或遺留嚴重的神經功能缺損[4-5]。既往已有較多關于兒童TBM預后危險因素的研究，均納入已進行抗結核治療的病例，由于抗結核治療會影響患者的臨床表現及輔助檢查結果，從而影響患者的診斷及預后分析，故本研究把初診TMB的患兒作為研究對象，總結其臨床特點，分析影響預后的相關因素，從而提高臨床醫(yī)生對兒童TBM的臨床特點的認識，提高診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2011年6月～2019年6月收入四川大學華西第二醫(yī)院小兒感染科住院治療的出院診斷為“結核性腦膜炎(包括結核性腦膜腦炎)”的患兒為研究對象。納入標準：①年齡小于14歲，大于28天的兒童。②符合《2019中國中樞神經系統(tǒng)結核病診療指南》[6]的診斷標準。③初次診斷為TBM。排除標準：①外院診斷為結核病，并已經進行抗結核治療的患兒。②臨床資料不全的患兒。③不能排除其他原因的腦膜炎。本臨床研究已通過醫(yī)學倫理學審核，研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數據搜集 通過電子病歷及門診病歷收集TBM患兒的臨床資料及隨訪結果。根據《2019中國中樞神經系統(tǒng)結核病診療指南》進行TBM的分期，TBM的第Ⅰ期：格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)為15分且無局灶性神經損傷表現。TBM的第Ⅱ期：GCS為11～14分，或GCS為15分伴局灶性神經損傷的表現。TBM的第Ⅲ期：GCS≤10分[7-8]。收集患兒臨床資料：① 基本信息：性別、入院時年齡、民族、結核接觸史、卡介苗接種史、臨床診斷、診斷分組(根據《2019中國中樞神經系統(tǒng)結核病診療指南》[6]，把病例分為確診病例、高度疑似病例、疑似病例)。②臨床表現：入院時的TBM分期、入院時的GCS評分、入院前病程、是否合并顱外結核、入院時兒童腦功能分類量表(Pediatric Cerebral Performance Category，PCPC)評分(參考Dhawan等[9]的標準)、癥狀[發(fā)熱、盜汗、頭痛、咳嗽(≥2周)、嘔吐、乏力、腹脹、意識改變、性格改變、腹瀉、腹痛、體重減輕/不增、抽搐]、體征(Babinski征、腦膜刺激征、外周神經功能受損、顱神經損害)。③輔助檢查：結核菌素試驗(PPD皮試)、痰/胃液查抗酸桿菌、外周血(紅細胞計數、血白蛋白、血鈉、血鉀)、腦脊液(外觀、蛋白、糖、氯化物、LDH、有核細胞計數)、頭顱影像學征象(腦積水、腦結核瘤、腦梗死、增強前顱底高密度/高信號影)。④治療：抗結核治療方案、糖皮質激素的應用、是否手術治療。

1.2.2 預后評估 根據患兒出院時判斷TBM預后情況，運用PCPC對預后進行評估。1～3分為預后良好；4～6分為預后不佳。

2 結果

2.1 患兒的基本信息 納入患兒共計236例，排除外院診斷為結核病并進行抗結核治療的病例、臨床資料不全的病例及不能排除其他原因的腦膜炎，本研究共納入94例。男性56例，女性38例，男女比例為1.47:1，發(fā)病年齡中位數為6.8歲(2.9歲～10.0歲)；漢族40例(42.6%)，藏族39例(41.5%)，彝族15例(16.0%)；80例(85.1%)診斷為結核性腦膜炎，14例(14.9%)診斷為結核性腦膜腦炎；1例(1.1%)確診病例，76例(80.8%)高度疑似病例，17例(18.1%)疑似病例。28例(29.8%)TBM的第Ⅰ期，32例(34.0%)TBM的第Ⅱ期，34例(36.2%)TBM的第Ⅲ期。本研究住院期間死亡3例，病死率為3.2%，均為TBM的第Ⅲ期患兒。

2.2 臨床表現及輔助檢查 本研究中入院時GCS評分范圍為3分～15分，中位數為13分。入院前病程范圍為1天～60天，中位數為14天。入院時69例(73.4%)PCPC評分≤3分，25例(26.6%)PCPC評分>3分。臨床表現中：最常見的癥狀為發(fā)熱，其次為嘔吐、頭痛、意識改變；最常見的體征為腦膜刺激征陽性，其次為Babinski征陽性。PPD皮試陽性率及痰/胃液抗酸桿菌陽性率均較低。在外周血檢查無明顯異常。腦脊液檢查中：腦脊液外觀無色透明較多，腦脊液蛋白含量、LDH含量及有核細胞數升高，腦脊液糖含量、腦脊液氯化物下降。頭顱影像學征象：腦積水最常見，其次為增強前顱底高密度/高信號、腦梗死、腦結核瘤。合并顱外結核有82例(87.2%)，其中78例(83.0%)合并肺結核，15例(16.0%)合并腹腔結核，3例(3.2%)合并結核性胸膜炎，3例(3.2%)合并淋巴結結核，1例(1.1%)合并脊髓結核，合并脊柱結核、結核性心包炎、關節(jié)結核各1例(1.1%)。見表1、表2。

表1 TBM兒童的臨床表現[n(×10-2)]Table 1 Clinical manifestations of the children with TBM

表2 TBM兒童的實驗室及頭顱影像學檢查結果[n(×10-2)]Table 2 Laboratory studies and brain imaging of the children with TBM

2.3 治療及預后 本研究中63例(67.0%)采用HRZE抗結核治療，31(33.0%)例采用HRZS抗結核治療；84例(89.4%)采用糖皮質激素治療，4例(4.3%)行手術分流治療。所有患兒進行預后評估，其中59例(62.8%)預后良好(PCPC評分≤3分)，35例(37.2%)預后不良(PCPC評分>3分)。

2.4 影響兒童TBM預后的單因素分析結果 納入患者中，59例(62.8%)預后良好(PCPC評分≤3分)，35例(37.2%)預后不良(PCPC評分>3分)，單因素分析結果顯示：抽搐、意識改變、外周神經功能受損、腦膜刺激征、Babinski征、顱神經損害、腦脊液糖含量、腦積水、是否合并顱外結核、入院時GCS評分、入院時TBM分期在兩組之間均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表3～5。

表3 關于患兒的基本信息影響TBM預后的單因素分析[n(×10-2)]Table 3 Univariate analysis of the influence of basic information about the patient on the prognosis in children with TBM

表4 關于臨床表現影響兒童TBM預后的單因素分析[n(×10-2)]Table 4 Univariate analysis of the influence of clinical manifestations on the prognosis in children with TBM

表5 關于實驗室檢查、頭顱影像學檢查及治療影響兒童TBM預后的單因素分析Table 5 Univariate analysis of the influence of laboratory studies，brain imaging and treatment on the prognosis in children with TBM

2.5 影響兒童TBM預后的多因素分析結果 把單因素分析有差異的因素作為自變量納入二元logistics回歸分析發(fā)現，TBM患兒預后不良的獨立影響因素為TBM的第Ⅲ期(P<0.05)。見表6。

表6 影響兒童TBM預后的多因素分析結果Table 6 Multivariate analysis of prognostic factors in the children with TBM

3 討論

本研究中有確切卡介苗接種史的患兒較少，可能與大多數患兒來自疫苗接種尚不普及的少數民族地區(qū)相關。TBM的第Ⅲ期患兒中少數民族占大多數，可能與少數民族患者地處偏遠就診不易、經濟條件較差等因素相關。本研究中預后不良及良好的患兒入院前病程的中位數相同，入院時為TBM的第Ⅲ期的患兒多數預后不良，入院時為TBM的第Ⅰ期的多數患兒預后良好，這說明TBM的病情進展越快，患兒的預后越差。本研究中有18例患兒入院時PCPC評分≤3分，出院時PCPC評分>3分，治療效果欠佳可能與TBM患兒的病情進展過快相關，這也提示在腦膜炎患者中，病情進展較快時應考慮TBM可能。本研究中兒童TBM的不良預后發(fā)生率與既往研究相比較低[10-11]，可能因既往研究中TBM的第Ⅱ及Ⅲ期的患兒較多，TBM分期較晚會導致預后較差[7，9，12-15]。

TBM常繼發(fā)于顱外結核，大多數為血源播散至腦膜、腦實質等部位[16]。本研究中結核性腦膜炎的病例明顯多于結核性腦膜腦炎，說明在兒童TBM中累及腦實質的病例較少，與既往研究一致[17]。本研究中大多數患兒合并顱外結核，合并肺結核最常見，其次為腹腔結核，這提示當兒童存在顱外結核(特別是存在肺結核及腹腔結核)時應該考慮是否合并TBM。本研究中TBM的第Ⅰ期的患兒全部合并顱外結核，所以為提高TBM早期確診率，當兒童出現顱外結核時可常規(guī)行腦脊液檢查，也有指南指出兒童存在粟粒性肺結核時應常規(guī)行腦脊液檢查[18]，另一方面，還有研究指出及時預防和減少肺結核可以降低TBM的發(fā)病率[19]。

本研究中腦脊液中結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率極低，僅1例2歲患兒培養(yǎng)陽性，可能由于本研究中大多數為學齡前期、學齡期、青春期患者，免疫系統(tǒng)發(fā)育較完善，結核分枝桿菌難以進入腦脊液中所致[16]，可以通過改良培養(yǎng)方法及多次進行腦脊液結核分枝桿菌培養(yǎng)來提高陽性率[12]。近年相關研究表明，腦脊液中GeneXpert MTB/RIF檢查相較于結核分枝桿菌培養(yǎng)敏感性更高，同時具有很高的特異性及很快的檢驗速度[20-21]，GeneXpert MTB/RIF檢查可提高患者早期病原學搜尋的陽性率，縮短診斷時間。有研究表明把現有的結核免疫學檢查(如干擾素-γ釋放實驗)與腦脊液培養(yǎng)及腦脊液GeneXpert MTB/RIF相結合可提高陽性診斷率[22]。為提高兒童中確診率及縮短確診時間，兒童TBM的確診條件應適當調整，同時應該降低兒童TBM經驗性治療的標準以推進早期治療。根據WHO2020年結核病報告，由于兒童結核病的診斷標準在各個地區(qū)的診斷標準不一致，導致結核病過度診斷或漏診[1]，這不利于正確評估全球兒童結核病負擔，也不利于治療，這提示需要修訂一個全球通用的兒童TBM的診斷標準。

單因素分析結果顯示，患兒的性別、入院時年齡、種族、卡介苗接種史、PPD皮試、結核接觸史等因素不能影響預后，既往已有相關研究證實本結論[10]。但也有一些研究結果存在不同，Duque-Silva等[7]在兒童中回顧性研究發(fā)現年齡小于4歲是不良預后的獨立危險因素，與本研究不同，可能是由于本研究把年齡作為連續(xù)型變量而未劃分年齡段所致。Rodrigues等[23]回顧性研究顯示，PPD皮試陰性與預后不良相關，可能與患者因為營養(yǎng)不良、免疫力低下等原因出現假陰性相關，但本研究未得出此結論，目前原因不明。本研究顯示接種卡介苗不能影響預后，與 Israni等[3]的研究相違背，可能與接種者是否完成結核分枝桿菌的免疫建立相關，可進一步檢查患兒卡疤以明確接種是否有效。患兒出現抽搐、意識改變、外周神經功能受損、腦膜刺激征陽性、Babinski征陽性、顱神經損害、腦脊液糖含量下降、腦積水、合并顱外結核、入院時GCS評分低、入院時TBM的分期晚與預后不良相關。既往已有較多研究證實TBM的分期是預后的危險因素[7，9，12-15]。姚雪華等[24]、任斐等[25]在回顧性研究中發(fā)現腦積水是預后的危險因素，喬凱等[26]發(fā)現腦膜刺激征陽性與預后不良相關；姚雪華等[24]的回顧性研究發(fā)現意識障礙是預后的危險因素。Israni等[3]所做的回顧性研究發(fā)現低GCS評分為預后不良的影響因素。

TBM的分期取決于意識狀態(tài)及神經系統(tǒng)體征，它能評估疾病的嚴重程度，本研究中的多因素分析發(fā)現TBM的第Ⅲ期是預后不良的影響因素。

4 結論

本研究發(fā)現，兒童臨床表現不具特征性，病情進展越快的患兒預后越差，TBM預后不良的比例較高。TBM的第Ⅲ期是影響預后的危險因素，早期診治可改善預后。我們可以采用更多新型的免疫學及病原學檢查以及對發(fā)現顱外結核(特別是肺結核及腹腔結核)的患兒積極完善腦脊液檢查等方式提高早期確診率，也可以通過對懷疑診斷為TBM且病情進展快的兒童積極進行經驗性抗結核治療推進早期治療，進而改善兒童TBM的預后。