肉桂及其活性成分抗炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

沈夢婷，白丹妮，王慶偉，平 洋，趙 宏，王麗紅，蘇 瑾

肉桂及其活性成分抗炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

沈夢婷，白丹妮，王慶偉，平 洋，趙 宏，王麗紅，蘇 瑾*

佳木斯大學(xué)藥學(xué)院黑龍江省新藥創(chuàng)制與藥效毒理評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 佳木斯 154007

肉桂為樟科樟屬植物，其干燥樹皮、干燥嫩枝為中醫(yī)臨床常用藥材，具有補(bǔ)火助陽、溫里散寒的功效。近年來研究發(fā)現(xiàn)肉桂及其活性成分肉桂醛、反式肉桂醛、2′-羥基肉桂醛、2′-苯甲酰氧肉桂醛等具有良好的抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、降糖等多種藥理活性。基于中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，從調(diào)控細(xì)胞炎癥分子、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路等方面，對肉桂及其活性成分治療神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥性疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為肉桂的深入研究及其在醫(yī)藥和保健品的應(yīng)用開發(fā)提供參考。

肉桂；抗炎；神經(jīng)炎癥性疾病；關(guān)節(jié)炎；膿毒癥；作用機(jī)制

肉桂Presl為樟科樟屬植物，藥用習(xí)稱“桂類藥材”，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，藥食用途非常廣泛，用藥配伍也較為靈活，其味辛，性燥，具有補(bǔ)火助陽、溫里散寒的功效[1]。《中國藥典》2020年版規(guī)定肉桂、桂枝分別為肉桂的干燥樹皮及干燥嫩枝[2]。關(guān)于肉桂的植物化學(xué)研究，目前共分離鑒定出160多種成分[3]，肉桂不同部位的化學(xué)成分相似，但在種類和含量上仍有一定差異，見表1。其中，肉桂醛（cinnamaldehyde，CA）被認(rèn)為是該植物的代表性成分，通常以反式肉桂醛（-cinnamaldehyde，TCA）存在于肉桂揮發(fā)油中[4]，是《中國藥典》中肉桂和桂枝藥材的標(biāo)示成分[2]，為淺黃色油狀液體，具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、降糖等藥理活性[5-6]。除肉桂醛外，2′-羥基肉桂醛（2′-hydroxycinnamaldehyde，HCA）、2′-苯甲酰氧肉桂醛（2′-benzoyloxycinnamaldehyde，BCA）等也具有良好抗炎活性。

表1 肉桂不同部位的化學(xué)成分

炎癥是機(jī)體對致炎因子損傷作用產(chǎn)生的一種反應(yīng)，機(jī)體發(fā)生充血、腫脹、滲出、變性，局部組織缺血、缺氧伴有代謝機(jī)能改變、循環(huán)障礙等過程[7]。學(xué)者們將中醫(yī)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，并參考《金匱要略》中的記載“熱之所過，其血必凝”，認(rèn)為熱毒血瘀證即是西醫(yī)所講的炎癥。從中醫(yī)的觀點(diǎn)來說，炎癥因子類似于熱毒血瘀證中的毒邪[8]。各醫(yī)家根據(jù)毒邪與絡(luò)脈的關(guān)系，認(rèn)為毒邪廣泛存在于各類疾病，相繼提出“毒損腦絡(luò)”“毒損心絡(luò)”“毒損腎絡(luò)”“毒損骨絡(luò)”“毒損腸絡(luò)”等觀點(diǎn)[9]。現(xiàn)代研究也證實(shí)有炎癥性機(jī)制參與的疾病涵蓋人體多個(gè)系統(tǒng)，部分慢性炎癥還容易誘發(fā)形成惡性腫瘤[10]。肉桂的抗炎活性于1987年被首次報(bào)道[4]，本文通過查閱近10年的文獻(xiàn)，對肉桂及其活性成分抗炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其深入研究及在醫(yī)藥和保健品的應(yīng)用開發(fā)提供參考。

1 神經(jīng)炎癥性疾病

1.1 發(fā)病原因及中醫(yī)藥治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與多種慢性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等[11]，控制神經(jīng)炎癥將有效改善上述疾病[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平以及炎性細(xì)胞因子的升高水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13-14]。從中醫(yī)角度來看，神經(jīng)炎癥亦屬于“毒邪”“痰濁瘀血”等范疇，毒邪易流竄形體、善行數(shù)變、易依附他邪，故治療當(dāng)以解毒通絡(luò)、補(bǔ)脾益腎、調(diào)暢神機(jī)為法[15]，并遵循補(bǔ)虛、通瘀等治則[16]。研究表明，肉桂對改善神經(jīng)炎癥性疾病等有很好的作用[17-18]。

1.2 肉桂抗神經(jīng)炎癥性疾病的作用機(jī)制

1.2.1 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路 NF-κB作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥過程中啟動(dòng)和調(diào)節(jié)幾個(gè)炎癥過程的表達(dá)[19]。Fu等[20]研究表明TCA 10 μmol/L預(yù)處理可顯著抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的一氧化氮（nitric oxide，NO）產(chǎn)生和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、還氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β的表達(dá)，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變，但20 μmol/L劑量以上顯示細(xì)胞毒性。同時(shí)TCA預(yù)處理可抑制LPS誘導(dǎo)NF-κB的抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）磷酸化、NF-κB p65核轉(zhuǎn)運(yùn)和NF-κB熒光素酶活性上調(diào)，發(fā)現(xiàn)TCA與NF-κB抑制劑JSH-23聯(lián)用對NO產(chǎn)生和神經(jīng)元存活的影響與單獨(dú)使用JSH-23相似，表明TCA通過阻斷NF-κB信號通路來防止神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。

早老素基因（presenilin，PS）在AD病理學(xué)中起重要作用，條件性PS1和PS2雙敲除（PS conditional knock out，PS cDKO）小鼠認(rèn)知能力衰退，類似AD神經(jīng)退行性病理變化[21]。Zhao等[22]研究發(fā)現(xiàn)TCA 2.40×10?6μmo/L可阻止PS cDKO小鼠髖部和前額皮層中、、和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，）的mRNA和蛋白水平的升高，通過將shRNA-Rela腺相關(guān)病毒注入PS cDKO小鼠的海馬CA1區(qū)，證明TCA是通過干擾IκB/NF-κB通路來阻止神經(jīng)炎癥反應(yīng)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而逆轉(zhuǎn)突觸蛋白異常表達(dá)和-甲基--天門冬胺酸受體功能障礙，提示TCA可能是一種潛在的抑制AD神經(jīng)退行性進(jìn)展的抗炎藥。

1.2.2 絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路 MAPK家族成員包括胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、p38 MAPK、c-Jun氨基端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）/ERK通路在缺血后細(xì)胞的生長和分化中起重要作用[23]。Zhang等[24]通過建立LPS 100 ng/mL誘導(dǎo)的小鼠記憶障礙模型，研究了TCA 1.25～20 μmol/L對LPS刺激的原代小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞活力的影響。結(jié)果顯示TCA 10 μmol/L預(yù)處理可改變LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)、阻止靜止的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為激活的小膠質(zhì)細(xì)胞并減少IL-1β釋放。通過抑制ERK1/2途徑阻止小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，并抑制MEK1/2-ERK1/2信號通路，縮短mRNA的半衰期，阻斷LPS誘導(dǎo)的iNOS表達(dá)，減少NO生成，表明TCA在LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥狀態(tài)下對小鼠具有有效的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，可被用于治療與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。

Hwang等[25]觀察了LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物和小膠質(zhì)細(xì)胞/神經(jīng)母細(xì)胞瘤共培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)HCA和BCA具有潛在的抗神經(jīng)炎癥作用，通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡起到神經(jīng)保護(hù)作用，認(rèn)為低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptorrelated protein 1，LRP1）是HCA在小膠質(zhì)細(xì)胞中的潛在分子靶點(diǎn)。同時(shí)，結(jié)果表明HCA 2 μmol/L、BCA 1 μmol/L通過阻斷ERK1/2、JNK、p38 MAPK和NF-κB通路的激活，抑制iNOS、促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)及NO的生成，HCA、BCA可能有治療神經(jīng)炎性疾病的潛力。

2 關(guān)節(jié)炎

2.1 發(fā)病原因及中醫(yī)藥治療

關(guān)節(jié)炎病因復(fù)雜，與自身免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷、退行性病變等因素有關(guān)，可分為類風(fēng)濕性、骨性、強(qiáng)直性、痛風(fēng)性、化膿性等[26-28]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）與T細(xì)胞衍生細(xì)胞因子釋放、B細(xì)胞亞群的聚集及大量促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-2、IL-6等）的產(chǎn)生有關(guān)[29]，骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）與IL、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和骨橋骨蛋白等細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)[30]。

中醫(yī)研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于“尪痹病”，依據(jù)其癥狀命名為“痹證”“鶴膝風(fēng)”等，虛、寒、濕、熱、瘀為痹證最關(guān)鍵的病因病機(jī)[31]。骨關(guān)節(jié)炎是內(nèi)外病理因素共同作用下，包括年老腎陽虧虛、風(fēng)熱濕邪的侵襲，導(dǎo)致的瘀血阻絡(luò)、筋脈受阻、氣血不通[32]。

研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)運(yùn)用桂類藥材治療痹癥歷史悠久、簡便驗(yàn)廉[33]，臨床上治療RA的方劑有很多，包括《金匱要略》中桂枝芍藥知母湯、黃芪桂枝五物，《傷寒論》中桂枝加術(shù)附、柴胡桂枝湯、桂枝茯苓丸等，Sharma等[34]實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過口服肉桂水醇提取物200 mg/kg可治療完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，與對照組吲哚美辛3 mg/kg相比，無顯著差異。Lee等[35]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明肉桂乙醇提取物10～100 μg/mL在體外對骨形成具有直接的刺激作用，并且可能有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松和炎性骨疾病。Liu等[36]發(fā)現(xiàn)桂枝精油15、30、60 mg/kg也具有抗炎作用。

2.2 肉桂抗關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制

2.2.1 琥珀酸/低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）信號通路 Liu等[37]通過考察CA對熱痹模型、大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型和LPS和5′-三磷酸腺苷二鈉鹽共誘導(dǎo)的RAW264.7炎性細(xì)胞模型，探討其抗滑膜炎癥的新機(jī)制，結(jié)果顯示CA 12.5、25 μmol/L干預(yù)能明顯減輕大鼠足腫脹度，改善滑膜細(xì)胞增生和炎性細(xì)胞浸潤，降低外周血清IL-1β濃度，CA 6.25、12.5、25 μmol/L可以明顯抑制NO和TNF-α的釋放，證明CA 12.5、25 μmol/L通過降低琥珀酸濃度，下調(diào)NLRP3、HIF-1α蛋白表達(dá)，改善熱痹模型滑膜炎癥。

2.2.2 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/ Akt）信號通路 PI3K/Akt信號通路作為細(xì)胞內(nèi)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，廣泛存在于滑膜組織中，在滑膜成纖維樣細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LSs）的生長、增殖、存活、凋亡、黏附和遷移等過程中起著重要作用，與RA-FLS的活化、黏附、血管生成等密切相關(guān)。此外，PI3K/Akt信號通路還參與滑膜炎的白細(xì)胞趨化、吞噬、炎癥因子分泌和NF-κB活化，并在促進(jìn)滑膜新生血管和基質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用[38]。Li等[39]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CA 20 mg/(kg?d)對大鼠Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的RA有明顯改善作用，抑制了Ki67和增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的上調(diào)水平，降低RA-FLSs中TNF-α、IL-1β，IL-6的表達(dá)水平，顯著抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白水平，提高Bcl-2相關(guān)蛋白X（Bcl-2 associated X protein，Bax）、凋亡自噬相關(guān)蛋白活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved cystein-asparate protease-3，cleaved Caspase-3）、cleaved Caspase-9的表達(dá)，證實(shí)該物質(zhì)對RA-FLSs的增殖有抑制作用，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過使用PI3K/Akt信號通路激活劑740Y-P，提示CA通過PI3K/Akt信號通路抑制RA-FLSs的增殖和轉(zhuǎn)移。

2.2.3 酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路 JAK/STAT信號通路參與介導(dǎo)機(jī)體多種生理病理反應(yīng)，尤其在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。炎性細(xì)胞因子與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合后會(huì)激活與受體偶聯(lián)的JAK激酶，JAK激酶促使STAT磷酸化，磷酸化的STAT以二聚體的形式進(jìn)入核內(nèi)，激活靶基因轉(zhuǎn)錄，這就是經(jīng)典的JAK/STAT信號通路[40]。Cheng等[41]研究發(fā)現(xiàn)使用CA 40、60、80 nmol/L可使IL-1β（20 ng/mL）刺激的人RA成纖維MH7A細(xì)胞和原代滑膜細(xì)胞中IL-6、IL-8和TNF-α水平降低。在IL-1β刺激后60 min，CA 80 nmol/L分別顯著降低p-STAT1/STAT1和p-STAT3/STAT3 42.3%、49.5%，比較CA 80 nmol/L和JAK2抑制劑20 μmol/L的效果，在IL-1β刺激后60 min，CA可降低p-JAK2、p-STAT1和p-STAT3的表達(dá)，而JAK2抑制劑可降低p-STAT1和p-STAT3的表達(dá)，但不降低p-JAK2的表達(dá)。另外CA 40、60、80 nmol/L可顯著增加p-Akt/Akt的值，對p-ERK1/2/ERK1/2的值沒有影響，表明該成分可促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的MH7A細(xì)胞Akt的磷酸化，通過JAK/STAT途徑抑制RA滑膜細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子。

2.2.4 NF-κB/p38-JNK信號通路 Xia等[42]實(shí)驗(yàn)證實(shí)TCA 10 μg/mL通過抑制NF-κB和p38-JNK通路，抑制IL-1β誘導(dǎo)的人軟骨肉瘤SW1353細(xì)胞IκB降解、p38和JNK1/2的活化及人原代軟骨細(xì)胞、和的mRNA表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)TCA降低了血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶-4（polyclonal antibody to a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-4，）和的mRNA表達(dá)水平。提示TCA可預(yù)防IL-1β誘導(dǎo)的人軟骨細(xì)胞炎癥，通過抑制MMPs的產(chǎn)生對人軟骨細(xì)胞具有保護(hù)作用，從而減緩OA的進(jìn)展。此外，Kim等[43]從肉桂嫩枝中分離出一種新的丁內(nèi)酯，已證實(shí)該化合物可抑制RA-FLSs中、、的基因表達(dá)。

3 其他炎癥性疾病及抗炎機(jī)制

3.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是脂質(zhì)在血管壁被動(dòng)沉積的過程，與RA的滑膜炎癥反應(yīng)過程具有相似性，通過產(chǎn)生TNF-α和IL-6，增加MMPs等路徑激活全身及局部的免疫反應(yīng)[44]。對于該病的癥狀和體征，中醫(yī)歷代文獻(xiàn)均有闡述，根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，本病多歸屬于“眩暈”“中風(fēng)”“胸痹”等范疇[45]。李國強(qiáng)等[46]認(rèn)為，中醫(yī)的“內(nèi)生之毒”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“炎癥因子”相似，主要是機(jī)體陰陽失和、氣血逆亂以及臟腑功能失和，導(dǎo)致機(jī)體病理產(chǎn)物蓄積所致，動(dòng)脈粥樣硬化的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，從病機(jī)來看，補(bǔ)虛是治療該病的根本手段之一。

關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療，談曉東[47]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示枳實(shí)薤白桂枝湯對痰阻心脈型冠心病有顯著的治療作用，且能降低患者不良反應(yīng)。Li等[48]通過高脂飲食喂養(yǎng)ApoE?/?動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型發(fā)現(xiàn)CA 5、10、20 mg/kg可顯著降低炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6）、NO和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的過量產(chǎn)生和血脂水平，提高血清高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平，下調(diào)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛活性、減少ApoE?/?小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積、降低MMP-2的表達(dá)及IκBα和p65 NF-κB高磷酸化水平。提示CA可能通過IκB/NF-κB信號通路實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3.2 膿毒癥

膿毒癥是微生物或毒素引發(fā)的人體血液、組織的炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭等[49]。該病為急性感染性疾病，其病因、病機(jī)符合《傷寒論》《溫?zé)嵴摗分袀蜏夭〉母拍睢Ｄ摱景Y的發(fā)生、發(fā)展與毒邪有關(guān)，該病初期，外來毒邪損傷機(jī)體，引起全身性反應(yīng)，后通過進(jìn)一步瘀滯，阻于絡(luò)脈，產(chǎn)生大量的內(nèi)生毒邪，廣泛分布于機(jī)體。治療膿毒癥的根本治則，在于清熱涼血、解毒通絡(luò)、補(bǔ)益元?dú)鈁50]。肉桂具有益氣溫陽的效果[51]，現(xiàn)代研究也證實(shí)其對膿毒癥有治療作用，主要通過抑制炎癥小體的激活[52]。

NLRP3炎性小體是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中的蛋白復(fù)合物[53]，受到刺激后，激活下游相關(guān)信號通路，生成大量的炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[54]。Shin等[55]采用骨髓來源的巨噬細(xì)胞BMDMs研究肉桂乙醇提取物50、100 mg/kg對炎癥小體活化的調(diào)節(jié)作用。并建立LPS致膿毒癥小鼠模型和尿酸單鈉致痛風(fēng)模型，研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可提高LPS誘導(dǎo)的膿毒癥休克小鼠的存活率，通過抑制CARD結(jié)構(gòu)域凋亡相關(guān)顆粒樣蛋白寡聚化來抑制NLRP3、NLRP4和黑色素瘤缺乏因子2炎性小體激活，從而抑制IL-1β和Caspase-1的分泌。

Rao等[56]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過水蒸氣蒸餾法提取的桂枝精油0.191、0.382 g/kg顯著抑制血清中IL-1β、IL-5和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達(dá)，降低肺組織中NLRP3、Caspase-1（p20）、IL-1β蛋白的表達(dá)，降低嘌呤受體P2X7受體（P2X purinoceptor 7，P2X7R）在肺組織中的表達(dá)。此外，桂枝精油0.191 g/kg顯著抑制、和mRNA的表達(dá)；桂枝精油0.382 g/kg可使小鼠肺泡間隔增厚明顯減輕，中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著減少，并顯著抑制趨化因子MCP-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1β（macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β），減少了mRNA的表達(dá)，降低肺NO水平。表明桂枝精油的抗炎作用與抑制P2X7R/NLRP3炎癥小體通路的激活有關(guān)。

此外，肉桂醋酸乙酯提取物0.039 1 g/kg也可通過拮抗NLRP3炎性小體的活化來減輕內(nèi)毒素中毒小鼠的肺損傷[57]

3.3 原發(fā)性痛經(jīng)

中醫(yī)所說的“經(jīng)行腹痛”屬于原發(fā)性痛經(jīng)的范疇，主要分為寒凝血瘀證、氣滯血瘀證、腎虛血瘀證等8個(gè)證型，“血瘀”為痛經(jīng)病機(jī)的關(guān)鍵，故原發(fā)性痛經(jīng)應(yīng)以理氣活性化瘀為治療之法。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對此病的主要研究方向是致病機(jī)制方面的探索和免疫、炎癥或細(xì)胞學(xué)方面的實(shí)驗(yàn)研究，包括前列腺素（prostaglandins，PG）、IL、白三烯、催產(chǎn)素、性激素等。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，桂類藥材對于該類疾病具有很好的治療作用[58]。Sun等[59]研究表明，桂枝精油61.3 μg/mL能減輕原發(fā)性痛經(jīng)相關(guān)的炎癥和水腫，降低COX-2蛋白在子宮組織中的表達(dá)，抑制子宮肌層細(xì)胞中的Ca2+水平，并通過影響肌球蛋白輕鏈20磷酸化來抑制平滑肌收縮。

肉桂及其活性成分抗炎作用的機(jī)制見圖1。

4 結(jié)語與展望

肉桂抗炎作用主要體現(xiàn)在對炎癥細(xì)胞因子、環(huán)氧化酶、免疫細(xì)胞（T/B）及相關(guān)信號通路（NF-κB、MAPK、JAK/STAT等）的影響和對PEG類、NO水平的調(diào)節(jié)。值得注意的是，高水平的NO和PGE2主要由誘導(dǎo)酶iNOS和COX-2產(chǎn)生，因此，抑制iNOS和COX-2的表達(dá)可能成為治療炎癥性疾病的一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)[60]。除上述炎性疾病外，研究人員發(fā)現(xiàn)肉桂對于治療乳腺炎、炎性腸病、胃炎等也有一定的應(yīng)用前景。如肉桂復(fù)方陽和湯可調(diào)控IL-1α、IL-6治療急性乳腺炎[61]；馬齒莧與肉桂聯(lián)用可治療潰瘍性結(jié)腸炎小鼠[62]；服用富含CA的肉桂精油15 mg/kg可調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，有效地減輕葡聚糖硫酸鈉鹽誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，通過下調(diào)Toll樣受體4信號傳導(dǎo)和IL-6和TNF-α，改善結(jié)腸組織學(xué)損傷[63]；桂枝乙醇提取物具有較強(qiáng)的抗氧化能力和酸性中和能力，對幽門螺桿菌具有一定的抑制作用，從嫩枝中分離出的丁香酚（100 mg/kg）和肉桂酸（50、100 mg/kg）對胃具有潛在的保護(hù)作用，且效果優(yōu)于陽性對照西咪替丁（200 mg/kg）[64]。此外，國醫(yī)大師張志遠(yuǎn)提出桂枝附子湯加減可通過溫補(bǔ)、行氣活血止痛治療虛寒型慢性闌尾炎[65]。

圖1 肉桂的抗炎作用機(jī)制

盡管國內(nèi)外對肉桂的化學(xué)成分和抗炎作用做了大量研究，但仍有不足：（1）從中醫(yī)的觀點(diǎn)來說，熱毒血瘀證即是西醫(yī)所講的炎癥，肉桂為溫補(bǔ)藥，其如何通過“補(bǔ)脾益腎”“活血化瘀”治療“毒邪”“痰濁瘀血”“虛寒痹癥”等癥的相關(guān)研究仍有待深入；（2）肉桂方劑配伍的用法很多，療效明顯，但配伍機(jī)制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究不夠清楚，藥用部位、活性成分多樣，名實(shí)存異；（3）肉桂主要活性成分（如揮發(fā)性成分CA）在水中的溶解性能較差，口服后難以被腸道吸收進(jìn)入血液，生物利用度較低，雖然目前的制劑學(xué)手段在一定程度上改善了上述缺陷，但對于理想的精準(zhǔn)、足量、可控遞送仍然存在一定差距。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-inflammatory mechanism of Cinnamomum cassia and its active components

SHEN Meng-ting, BAI Dan-ni, WANG Qing-wei, PING Yang, ZHAO Hong, WANG Li-hong, SU Jin

Heilongjiang Provincial Key Laboratory of New Drug Development and Pharmacotoxicological Evaluation, Department of Pharmacy, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China

is a plant of the generaof Lauraceae.Its dried bark and twigs are commonly used in traditional Chinese medicine, which has the effect of supplementing fire to support yang and warming the interior to disperse cold.In recent years, it has been found that.cassia and its active components cinnamaldehyde,-cinnamaldehyde, 2′-hydroxycinnamaldehyde and 2′-benzoyloxycinnamaldehyde had excellent anti-inflammatory, antipyretic analgesic, anti-tumor, hypoglycemic and other pharmacological activities.Based on the theory of traditional Chinese medicine and modern medical research, research progress of.cassia and its active components in treatment of inflammatory diseases such as neuritis, arthritis and atherosclerosis from the aspects of regulating cellular inflammatory molecules, NF-κB, MAPK, JAK/STAT signal pathway were reviewed in this paper, in order to provide a reference for further study ofcassia and application development of medicine and dietary supplement.

Presl; anti-inflammatory; neuroinflammatory diseases; arthritis; sepsis; action mechanism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3218 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.032

2021-10-18

黑龍江省北藥與功能食品特色學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（2018-TSXK-02）；佳木斯大學(xué)優(yōu)秀學(xué)科團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（JDXKTD-2019005）；黑龍江省衛(wèi)生健康委立項(xiàng)課題（2018-482）

沈夢婷（1998—），碩士研究生，研究方向?yàn)樗巹W(xué)。E-mail: 935651537@qq.com

通信作者：蘇 瑾（1976—），副教授，研究方向?yàn)樾聞┬图八巹?dòng)學(xué)研究。E-mail: sujin@jmsu.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]