血尿酸對維持性血液透析合并礦物質代謝紊亂患者預后的影響

張春秀，李晶，蔣紅櫻，董云萍，李玉鳳，賀婷，李萌

維持性血液透析（MHD）是臨床上治療終末期腎病的常用方法之一，礦物質代謝紊亂為MHD患者常見的并發癥，主要包括鈣、磷、甲狀旁腺激素水平或維生素D代謝異常。長期鈣磷代謝紊亂可導致骨代謝異常，心臟瓣膜及血管鈣化，患者全因病死率及因心血管疾病病死率顯著增高［1-3］。血尿酸（SUA）與MHD患者全因病死率及因心血管疾病病死率具有相關性，可呈正相關［4］、J型相關［5-6］、U型相關［7-8］或負相關［9-10］，能夠作為評估MHD患者死亡風險的有價值指標之一。近年多項研究發現SUA與鈣、磷、1，25-二羥維生素D、甲狀旁腺激素水平具有相關性［7-9］。考慮到SUA與鈣磷代謝的相關性，關于其是否能作為評估MHD合并礦物質代謝紊亂患者死亡風險指標，既往相關研究較少。本研究旨在探討SUA與MHD合并礦物質代謝紊亂患者死亡風險的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年12月31日—2017年12月31日于昆明醫科大學第二附屬醫院行MHD治療的患者。納入標準：（1）透析齡≥3個月，每周2～3次血液透析，4 h/次。（2）合并礦物質代謝紊亂［11］，包含1項或者多項。①高磷血癥（血清磷＞1.45 mmol/L），低磷血癥（血清磷＜0.87 mmol/L）；②高鈣血癥（血清鈣＞2.50 mmol/L），低鈣血癥（血清鈣＜2.10 mmol/L）；③甲狀旁腺激素＞300 ng/L或＜150 ng/L。（3）開始血液透析的年齡≥18歲。排除標準：（1）患惡性腫瘤。（2）合并其他影響SUA水平的嚴重臟器疾病。共納入患者192例，男125例（65.1%），女67例（34.9%），年齡19～87歲，平均55.5（42.0，66.0）歲。本研究通過本院倫理委員會批準。

1.2 資料收集 收集患者首次入院的臨床資料，包括年齡，性別，身高，體質量指數（BMI），血壓，合并癥（高血壓、糖尿病、心血管疾病），影響鈣磷代謝藥物（碳酸鈣片、阿法骨化醇片、骨化三醇膠丸、碳酸鑭咀嚼片、碳酸司維拉姆片）服用情況；透析前血紅蛋白（Hb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、SUA、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清白蛋白（ALB）、血鈣（Ca）、血磷（P）、血鎂（Mg）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及血全段甲狀旁腺激素（iPTH）。根據美國慢性腎臟病流行病學合作研究組新發布的腎小球濾過率評估公式（CKD-EPI公式）計算估算腎小球濾過率（eGFR）。當ALB＜40 g/L時，對Ca進行校正，校正鈣（mmol/L）［11］=Ca（mmol/L）+0.02×［40-ALB（g/L）］。

1.3 分組及隨訪 根據患者SUA水平，按中位數及上下四分位數將患者分為4組：Q1組（SUA≤363μmol/L，n=47）、Q2組（SUA為364～459μmol/L，n=48）、Q3組（SUA為460～559μmol/L，n=49）以及Q4組（SUA≥560μmol/L，n=48）。所有患者隨訪至出現結局事件（全因死亡及因心血管疾病死亡）或轉腹膜透析、腎移植，或隨訪終點時間（2020年12月31日）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t法；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間多重比較采用獨立樣本Kruskal-Wallis-ANOVA檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman法。Kaplan-Meier法比較各組患者的生存率。Cox比例風險模型篩選預后的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料比較 與Q1組相比，Q2、Q3、Q4組Scr、BUN、血P升高，eGFR、HDL-C降低，Q2及Q4組ALB升高；與Q2和Q3組相比，Q4組Scr、BUN、血P水平升高（P＜0.05），余指標差異無統計學意義，見表1。

2.2 血尿酸與其他指標的相關性 經校正性別、年齡及eGFR后，SUA與ALB、BUN、Scr、血P、血Mg呈正相關，與血Ca呈負相關，見表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between the four groups表1 各組間臨床資料比較

2.3 預后比較 患者平均隨訪時間16.0（11.0，23.8）個月，發生結局事件的患者共45例（23.4%），其中因心血管疾病死亡患者22例（11.5%）。Kaplan-Meier生存曲線顯示Q1組患者全因病死率及心血管疾病病死率較高（Log-rankχ2分別為9.707、7.912，P＜0.05），見圖1、2。

2.4 SUA對全因死亡的影響 以生存結局（存活=0，死亡=1）為因變量，SUA分組（Q1=0、Q2=1、Q3=2、Q4=3）、性別（女=0，男=1）、高血壓（無=0，有=1）、糖尿病（無=0，有=1）、心血管疾病（CVD，無=0，有=1）、鈣磷代謝藥物服用情況（無=0，有=1）、年齡、Hb、ALB、HDL-C、BUN、Scr、血P、血Mg、血Ca、iPTH、BMI為自變量行單因素Cox回歸分析，結果提示女性、高齡、低血Mg及合并CVD為MHD合并礦物質代謝紊亂患者全因死亡的危險因素，而較高尿酸（Q3、Q4組）為其保護因素（P＜0.05），見表3。將SUA分組、年齡、血Mg及合并CVD納入多因素Cox分析（變量賦值情況同上），結果顯示高齡、低血Mg及合并CVD為MHD合并礦物質代謝紊亂患者全因死亡的獨立危險因素，而較高尿酸（Q3、Q4組）為其保護因素（P＜0.05），見表4。

2.5 SUA對因心血管疾病死亡的影響 以因心血管疾病死亡結局（存活=0，因心血管疾病死亡=1）為因變量，SUA分組（Q1=0、Q2=1、Q3=2、Q4=3）、性別（女=0，男=1）、高血壓（無=0，有=1）、糖尿病（無=0，有=1）、CVD（無=0，有=1）、鈣磷代謝藥物服用情況（無=0，有=1）、年齡、Hb、ALB、TC、HDL-C、LDL-C、BUN、Scr，血P、Mg、Ca，iPTH、BMI為自變量進行單因素Cox回歸分析，結果提示低ALB、低血Mg、合并CVD為MHD合并礦物質代謝紊亂患者因心血管疾病死亡的危險因素，而較高尿酸（Q4組）為其保護因素（P＜0.05），見表5。

Tab.2 Spearman correlation analysis of SUA and other indicators表2 SUA與各指標的Spearman相關分析

Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of all-cause deaths in the 4 groups of MHD patients with mineral metabolism disorders圖1 4組MHD合并礦物質代謝紊亂患者全因死亡Kaplan-Meier生存曲線

Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of cardiovascular death in the 4 groups of MHD patients with mineral metabolism disorders圖2 4組MHD合并礦物質代謝紊亂患者因心血管疾病死亡的Kaplan-Meier生存曲線

Tab.3 Univariate Cox regression analysis of risk factors for all-cause mortality表3 單因素Cox回歸分析全因死亡的危險因素

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of risk factors for all-cause mortality表4 多因素Cox回歸分析全因死亡的危險因素

Tab.5 Univariate Cox regression analysis of riskfactors for cardiovascular death表5 單因素Cox回歸分析因心血管疾病死亡的危險因素

3 討論

雖然終末期腎病患者行維持性透析治療后能延長生存期，但其死亡的風險仍較高。多數MHD患者合并鈣磷代謝紊亂，而長期鈣磷代謝紊亂與患者全因病死率及因心血管疾病病死率增高獨立相關［1，12］。同時，隨著腎功能的喪失，SUA在體內蓄積［13］，在這些患者中，SUA與鈣、磷具有一定的相關性［14-15］。有研究顯示，SUA與MHD患者預后相關，過高及過低的SUA均會增加其病死率［16-17］，對MHD患者預后具有一定的預測價值。

為驗證在排除鈣磷代謝正常患者后SUA對MHD患者預后的預測價值，本研究首先分析了不同SUA水平組間患者全因病死率的差異，結果顯示低水平SUA組（SUA≤363μmol/L）患者全因病死率較高。多因素Cox回歸分析結果顯示，相較于低尿酸，較高水平SUA（SUA 460～559μmol/L及SUA≥560μmol/L）是MHD合并礦物質代謝紊亂患者全因死亡的保護因素，但未能得出“J”型［6］或者“U”型［8］的相關性。這點與既往結果略有差異，分析原因可能有以下幾點：本研究為回顧性研究，在納入時排除了部分數據資料不全患者，致使一定程度的選擇偏倚；其次，研究病例數較少，未能進行全部影響因素的校正；最后，相較于其他研究，本研究剔除了礦物質代謝正常的患者。同時，結果提示較高SUA也是MHD合并礦物質代謝紊亂患者心血管死亡的保護因素，但因研究病例數的限制，未能進一步行多因素回歸分析，是否為其獨立保護因素尚未可知，需進一步研究證實。在本研究中血Ca、血P、iPTH不是全因死亡的影響因素，這與既往研究存在差異［1-2，12］，考慮與多數患者服用治療鈣磷代謝紊亂的藥物有關。此外，除合并CVD及高齡與全因死亡相關外，傳統的MHD患者全因死亡危險因素如血脂代謝紊亂、合并糖尿病和高血壓均未入選，考慮與患者血脂、血糖及血壓控制良好及服用相關治療藥物有關。

MHD合并鈣磷代謝紊亂患者的SUA與死亡關系的研究較少，低SUA增加其死亡風險的具體機制尚不明確。但有大量研究探索低SUA增加血液透析患者死亡風險的機制，考慮可能與患者的營養狀況差、總抗氧化能力下降及長期處于炎癥狀態有關［8，13，18］。SUA被認為是MHD患者營養狀況指標，而營養狀況是影響透析患者長期生存的重要因素之一。SUA與MHD患者的的肌肉功能、BMI、ALB、標化蛋白質分解代謝率和血P顯著相關［10，19］。Park等［16］研究表明在低蛋白攝入的MHD人群中，低SUA與全因死亡風險增加的相關性更加明顯。與既往研究一致，在本研究中高尿酸組（SUA≥560μmol/L）ALB、BUN、Scr及血P均比低尿酸組（SUA≤363μmol/L）升高，經校正年齡、性別及eGFR后，SUA與ALB、BUN、Scr及P呈正相關。而在透析患者中，ALB、BUN、Scr、P可作為評價營養狀況的指標。多數高蛋白質食物所含嘌呤及磷水平較高，高磷患者在限制含磷高的食物時，可間接限制患者蛋白的攝入，致使其營養狀況變差，同時也使SUA降低。因此，低SUA的患者可能同時合并營養不良，致使其預后不佳。此外，尿酸在生物學中被認為是一種抗氧化劑，能與過氧化氫和羥基自由基相互作用，有效清除體內自由基，保護血管內皮細胞［18］。在透析患者中，較強的總抗氧化能力與較高SUA水平相關［20-21］。本研究為回顧性研究，未能檢測抗氧化相關指標，但既往有研究表明血Mg具有一定抗氧化作用［22-23］，且低水平SUA是發生低Mg的危險因素［24］。本研究中的相關性分析也提示SUA與血Mg呈正相關。因此，低SUA可能合并機體總抗氧化能力下降，導致MHD合并礦物質代謝紊亂患者的死亡風險增加。此外，SUA也與C反應蛋白相關，且SUA與MHD患者全因死亡的“U”型關聯主要出現在C反應蛋白水平較低的人群中［8］。而本研究結果顯示SUA與hs-CRP無明顯相關性，hs-CRP組間比較差異無統計學意義，可能與本研究納入患者例數較少有關，需在今后研究中進一步探索。

綜上，本研究表明較高SUA為MHD合并礦物質代謝患者全因死亡的保護因素，SUA有望作為評估MHD合并礦物質代謝紊亂患者死亡風險的有價值指標之一。但其機制是SUA直接作用，還是和鈣磷代謝紊亂相互影響共同作用尚未明確。對于MHD合并礦物質代謝紊亂患者，應謹防其低SUA發生。究竟將SUA控制在何種水平有益于預后，還需進一步研究。