南昌市西湖區結直腸癌篩查結果及進展期結直腸腺瘤列線圖預測模型的構建

鄒夏慧，劉敦菊，萬德惠，姜慧英

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）為我國常見的消化系統惡性腫瘤。2015年，我國CRC新發病42.92萬例，死亡28.14萬例，均占全世界同期CRC病例的20%［1］。CRC的轉歸和預后與病變分期密切相關，多數早期CRC可以治愈，5年生存率可達90%，而晚期CRC的5年生存率則不足10%［2-3］。因此，早診斷早治療為降低CRC病死率的關鍵。目前研究認為，80%以上的CRC由腺瘤-腺癌途徑形成，早期發現并及時切除腺瘤，可明顯降低CRC的發病率，對早期預防有積極的意義［4］。當前CRC的篩查主要為序貫篩查模式，即對適齡人群開展問卷調查和糞便隱血試驗（FOBT）進行初篩，再對高危人群進行結腸鏡檢查［5］。本研究針對南昌市西湖區社區人群進行CRC及癌前病變的篩查，了解本地區人群CRC及進展期腺瘤的發病率，進而篩選進展期腺瘤相關危險因素，構建列線圖預測模型，以期為CRC的預防提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2019年12月在江西省南昌市第三醫院及西湖區社區衛生服務中心進行CRC篩查的40～74歲的人群，共計10 618例。其中，江西省南昌市第三醫院7 635例，西湖區社區衛生服務中心2 983例；男5 840例（55.0%），女4 778例（45.0%）；平均年齡（59.8±6.4）歲；其中40～49歲3 326例（31.3%），50～59歲3 978例（37.5%），60～69歲2 085例（19.6%），70～74歲1 229例（11.6%）。本研究經過我院倫理委員會批準，所有對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 結腸癌初篩 所有受檢者入院后填寫調查問卷進行危險度評估，內容包括性別、年齡、體質量、飲食習慣、病史、家族史等。進行2次FOBT（每次間隔7 d），初篩后具有下列因素之一者列為高危人群：（1）FOBT陽性。（2）一級親屬有CRC病史。（3）有腫瘤病史或腸息肉史。（4）具有以下癥狀者，如慢性便秘、慢性腹瀉、黏液血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽結石病史。

1.2.2 結腸鏡檢查 初篩高危人群首先簽署全結腸鏡檢查知情同意書，在完成腸道準備后由高年資內鏡醫師檢查。對所有疑似病變的患者進行活檢，以活檢病理結果作為判定金標準。其中進展期腺瘤診斷標準：（1）≥3個腺瘤。（2）高級別上皮內瘤變或絨毛狀腺瘤。（3）腺瘤直徑≥1 cm。上述條件滿足1條即可診斷為進展期腺瘤。比較進展期和非進展期結直腸腺瘤患者的臨床特征差異。

1.2.3 指標收集 包括患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙（≥1支/d，持續時間＞1年）、飲酒（近3個月內飲酒量＞50 g/月）、高脂血癥、糖尿病、飲食習慣，腺瘤大體形態、病變部位、結腸癌家族史、結腸黑變病等資料。其中病變部位分為遠端結腸和近端結腸；遠端結腸包括乙狀結腸、降結腸、脾曲；近端結腸包括橫結腸、肝曲、升結腸、回盲部。根據息肉大體形態分為有蒂、無蒂、扁平3類。有蒂息肉底部較窄，息肉與腸壁之間有黏膜柄；無蒂息肉樣病變的底部和頂部直徑相等；扁平型病變定義為高度小于直徑的一半。一級親屬結直腸癌家族史指父母、兄弟姐妹、子女中至少1例親屬有CRC病史。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。符合正態分布的數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析進展期結直腸腺瘤發生的危險因素。根據篩選出的危險因素，采用R軟件（version 4.0.4）構建列線圖預測模型，計算C指數，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價列線圖模型的預測價值。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 初篩結果 10 168例經初步篩查確定為高危人群2 078例（19.8%），其中男1 249例（60.1%），女829例（39.9%）。2 078例高危人群中有1 573例（75.7%）完成結腸鏡檢查，包括男905例（57.5%），女668例（42.5%）；40～49歲336例（21.2%），50～59歲467例（29.7%），60～69歲583例（37.1%），70～74歲187例（15.3%）。

2.2 結腸鏡檢查結果 1 573例結腸鏡檢查患者共檢出結直腸疾病584例（37.1%）。包括結直腸癌18例（1.1%），進展期腺瘤79例（5.0%），非進展期腺瘤224例（14.2%），非腺瘤性息肉254例（16.2%），炎癥性腸病9例（0.6%）。

2.3 進展期腺瘤組和非進展期腺瘤組臨床特征比較 與非進展期腺瘤組比較，進展期腺瘤組年齡偏大，男性、肥胖、吸煙、飲酒、喜食紅肉者比例，息肉大體形態為有蒂或無蒂，有結腸癌家族史和結腸黑變病者比例升高（均P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparison of basic characteristics between advanced and non-advanced colorectal adenomas表1 進展期結直腸腺瘤和非進展期結直腸腺瘤組基本特征比較

2.4 多因素Logistic回歸分析進展期腺瘤發生的危險因素 根據單因素分析結果，以是否為進展期腺瘤（否=0，是=1）為因變量，納入性別（女=0，男=1）、年齡（40～49歲=0，50～59歲=1，60～69歲=2，70～74歲=3）、肥胖（否=0，是=1）、吸煙（否=0，是=1）、飲酒（否=0，是=1）、結腸癌家族史（否=0，是=1）、腺瘤大體形態（扁平=0，無蒂=1，有蒂=2）、喜食紅肉（否=0，是=1）、結腸黑變病（否=0，是=1）等指標進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，男性、高齡、肥胖、腺瘤大體形態呈有蒂或無蒂、有結腸癌家族史、飲酒、吸煙、喜食紅肉是進展期腺瘤的主要危險因素，見表2。

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative tumor recurrence in patients表2 進展期腺瘤發生的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 Prediction model of nomogram graph圖1 列線圖預測模型

Fig.2 Calibration curve of nomogram graph圖2 列線圖校準曲線

2.5 進展期腺瘤患者的列線圖預測模型建立及內部驗證 根據多因素Logistic回歸結果，將年齡、性別、腺瘤大體形態、吸煙、結腸癌家族史、肥胖、飲酒、喜食紅肉等8個指標納入繪制列線圖（圖1）。采用Bootstrap法對列線圖進行內部驗證，自抽樣次數B=1 000，計算C指數為0.797。校準曲線顯示該列線圖預后模型預測的發生率與實際觀察的發生率一致性良好，見圖2。該模型ROC曲線分析結果顯示，曲線下面積（AUC）為0.798（95%CI：0.737～0.859），見圖3。H-L擬合優度檢驗結果顯示：χ2=5.169，P=0.739。

Fig.3 ROC curve of the model for predicting advanced colorectal adenoma圖3 模型預測進展期結直腸腺瘤的ROC曲線

3 討論

CRC是世界范圍內主要的公共衛生問題之一，2018年全球癌癥統計年報顯示，CRC是男性第三大常見癌癥，僅次于肺癌和前列腺癌；而在女性中，CRC的發病率僅次于乳腺癌［6］。相比非進展期腺瘤，進展期腺瘤演變為CRC的風險明顯升高，一旦進展為CRC，其術后復發率也明顯升高［7］。因此，如何早期識別進展期腺瘤已成為臨床關注的熱點問題。國內外已有多個研究探討了人口學特征和生活習慣與CRC發病的關系［8-9］。本研究基于本地區5年的大規模流行病學篩查數據，探討了進展期腺瘤的相關危險因素。

本研究結果顯示，1 573例結腸鏡檢查的患者中結直腸病變總體檢出率37.1%。黃麗韞等［10］通過對廣東地區散發性CRC及腺瘤檢出率分析發現，CRC檢出率為7.8%。范慧寧等［11］研究發現，3 470例接受結腸鏡檢查的患者中CRC的檢出率為16.4%。本研究中CRC檢出率明顯低于上述地區，僅為1.14%。分析其原因，上述研究多是由于出現癥狀后主動入院進行檢查，患者配合度較高，因而導致檢出率升高，而本研究數據來源于大規模篩查樣本，大部分無明顯的臨床癥狀，且部分患者由于懼怕或無法忍受結腸鏡檢查時的疼痛，導致結腸鏡檢率偏低。

本研究結果顯示，男性、高齡、肥胖、吸煙、飲酒、息肉形態為有蒂或無蒂、結腸癌家族史、喜食紅肉是進展期腺瘤發生的危險因素。一項大規模Meta分析顯示，吸煙、飲酒、肥胖、膳食脂肪大量攝入可導致進展期腺瘤風險顯著增加［12］。?ebohin等［13］發現，與吸煙者相比，未吸煙者中進展期結腸腺瘤的風險下降了87%。另有研究發現，相比非進展期腺瘤，進展期腺瘤患者B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶基因突變的發生率明顯升高，而吸煙可導致該基因突變的概率增加，進而促使非進展期結腸腺瘤發生惡性轉化［14-15］。He等［16］發現BMI≥25 kg/m2、飲酒、CRC家族史與進展期結直腸腺瘤的發生明顯相關，而維生素D和omega-3脂肪酸的高攝入有助于降低進展期腺瘤的發生風險。肥胖患者機體往往處于低水平的炎癥狀態，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、可溶性腫瘤壞死因子受體2（sTNFR-2）和白細胞介素（IL）-8炎癥標志物水平升高與結直腸腺瘤的發生風險密切相關［17］。綜合以上結果，筆者認為，上述因素并非獨立參與腺瘤性息肉的形成，而是共同發揮作用。

本研究探索建立了非進展期腺瘤向進展期腺瘤演變的臨床預測模型，借助于繪制列線圖模型，創建了一個簡單的臨床評分工具。目前，預測模型的建立已成功臨床研究的熱點，借助于列線圖的可視化優點，臨床醫師可以進行個體化預測。目前，有關結直腸腫瘤的相關列線圖模型多集中于預測術后復發［18］和淋巴結轉移［19］方面。本研究將時間節點前移，針對高危患者進行精準干預，最大程度地預防腺瘤的進展，改善患者預后。

綜上所述，南昌市西湖區40～74歲患者結腸癌的發生率較低，進展期腺瘤的檢出率為5.0%。高齡、男性、肥胖、飲酒、吸煙、喜食紅肉、有結直腸腫瘤家族史的患者出現進展期腺瘤的風險明顯升高，根據上述危險因素構建的列線圖模型可用于進展期腺瘤的早期識別。既往研究報道的腸道微生態［20］、阿司匹林應用史［21］等也與結腸癌的進展有關，但本研究并未進行此類相關數據的收集，故下一步將完善相關資料并進一步隨訪，為臨床預防CRC的進展提供更多的循證醫學證據。