局部枸櫞酸抗凝行連續性腎替代治療對乳酸升高重癥患者的效果

張鵬 張輝 張爽 陳炎堂

江門市中心醫院重癥醫學科（廣東江門 529030）

在急危重癥的救治中，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是應用最為廣泛的血液凈化技術，廣泛應用于重癥監護室（intensive care unit，ICU）危重癥患者［1］，而CRRT 治療需要抗凝技術支持，局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是僅在體外局部發揮作用而不影響體內凝血系統的抗凝技術，具有出血并發癥少，體外抗凝效果確切，生物相容性好，透析器使用壽命長等優點，同時對危重患者可起到抗炎、抗氧化的協同治療作用［2-4］。因此，臨床上對于需要接受CRRT 治療的危重患者，局部枸櫞酸抗凝是一種理想的抗凝方法。

枸櫞酸進入體內代謝速度極快，代謝器官主要是肝臟、腎臟及骨骼肌的線粒體，尤其是以肝臟代謝為主。既往認為肝功能不全和乳酸升高是枸櫞酸抗凝的相對禁忌證，但越來越多文獻支持肝功能不全患者使用局部枸櫞酸抗凝也是安全有效的［5-6］。而對于乳酸酸中毒的重癥患者在ICU 發生率和死亡率高［7］，一旦出現意味著微循環障礙并有線粒體功能受損［8］，容易導致枸櫞酸代謝障礙，出現枸櫞酸蓄積。同時這類患者往往存在休克合并凝血功能障礙及多臟器功能衰竭，存在肝素抗凝禁忌，如何順利有效地進行CRRT 治療往往是搶救的關鍵，因此非常值得探討。目前國內外已有一些小樣本研究報道CRRT 局部枸櫞酸抗凝在乳酸酸中毒的患者應用是安全有效的［9-10］，因此本研究旨在觀察ICU 乳酸升高患者使用局部枸櫞酸抗凝CRRT 治療的安全性具有重要意義，并由此制定出一個比較適合這類患者CRRT 治療的抗凝方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性研究，收集2019年1月至2020年12月入住我院ICU 因急性腎損傷或慢性腎功能衰竭需要行CRRT 數據齊全的患者259 例，剔除其中乳酸值（lactate，Lac）＞10 mmol∕L或者確診肝衰竭［11］患者24 例進行低分子肝素抗凝或無肝素抗凝CRRT 治療，剩余235 例患者進行RCA-CRRT治療。男141例，女94例，年齡16 ～92歲，平均（58 ± 16）歲。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組 235 例ICU 患者進行RCA-CRRT 治療，按CRRT 治療前乳酸指標分為乳酸正常組（Lac ＜2 mmol∕L）A 組125 例，乳酸升高組（Lac 2～10 mmol∕L）B 組110 例。乳酸升高原因：感染性休克69 例，心源性休克17 例，失血性休克8 例，糖尿病酮癥酸中毒9 例，急性呼吸窘迫綜合征7 例。所有病例按照原發病相關指南治療，積極處理高乳酸血癥。

1.2.2 CRRT 方法 所有患者均采用瑞典Gambro公司Prismaflex 血液凈化機使用連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）模式后稀釋治療，血管通路采用頸內靜脈或股靜脈留置單針雙腔導管，濾器型號為M100（AN69 膜，膜面積1.1 m2）。治療參數：血流量150 ～200 mL∕min，置換液速度1 000～1 500 mL∕h，透析液速度1 000 ～1 500 mL∕h，5%氯化鈣14 mL∕h 開始泵入，5%碳酸氫鈉85 mL∕h 開始泵入。血路管和濾器使用前用肝素鹽水預充，治療時棄之。置換液及透析液配方：3 000 mL 生理鹽水+1 000 mL 滅菌注射用水+10 mL 50%葡萄糖溶液+13 mL 10%氯化鉀+3 mL 25%硫酸鎂，配方可根據實際生化電解質進行調整。

1.2.3 局部枸櫞酸抗凝方法 在血管通路的動脈端輸注3%枸櫞酸三鈉溶液（費森尤斯卡比廣州醫療用品有限公司），使濾器后鈣離子（Ca2+）濃度維持在0.25 ～0.40 mmol∕L 為目標，調整枸櫞酸輸注速度［平均3.2 mmol∕h］；5%氯化鈣在血管通路的靜脈端輸注，以體內iCa2+濃度在0.9 ～1.2 mmol ∕L為目標，調整補氯化鈣速度（14 mL∕h 開始，根據體內iCa2+濃度以調整）。

1.2.4 枸櫞酸蓄積及處理 局部枸櫞酸抗凝最嚴重的并發癥是枸櫞酸體內蓄積，目前尚無直接檢測體內枸櫞酸的方法。當肝功能衰竭或嚴重循環障礙下，容易導致枸櫞酸代謝障礙，出現枸櫞酸蓄積。為及早發現枸櫞酸蓄積，治療開始每2 ～4 h 復查總鈣、體外循環管路iCa2+及體內iCa2+對比并維持濾器后及體內的iCa2+在目標范圍內。枸櫞酸蓄積的指標有：總鈣：體內離子鈣（tCa：iCa2+）≥2.5、離子鈣iCa2+＜0.8 mmol∕L、陰離子間隙增大＞12 mmol∕L。當發現枸櫞酸蓄積，采取處理措施：馬上停用局部枸櫞酸抗凝，根據患者凝血功能及出血風險改為低分子肝素抗凝或無肝素治療。

1.2.5 數據收集 收集所有入組患者的性別、年齡、原發疾病、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）評分和序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）評分，肝功能指標［總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）］及凝血功能指標活化部分凝血活酶時間（APTT）。CRRT 治療前及治療24 h 患者的乳酸值、血氣分析（pH 值、HCO3-根）、濾器后離子鈣（iCa2+）、體內iCa2+、血清總鈣及血鈉Na+等。（以上監測指標均由江門市中心醫院檢驗科及重癥醫學科完成）。

1.2.6 并發癥的發生情況 記錄所有患者進行RCA-CRRT 治療中出現的并發癥：出血（包括穿刺置管處、口腔、鼻腔、尿道、胃腸道等部位）、濾器管路堵塞和酸堿失衡、電解質紊亂等。評估是否出現枸櫞酸蓄積。記錄濾器的平均使用壽命；觀察患者體外循環凝血及出血發生情況，采用體外循環凝血分級標準［10］進行評估：無凝血或數條纖維凝血記為0 級；部分凝血或成束纖維凝血記為Ⅰ級；嚴重凝血或半數以上纖維凝血記為Ⅱ級；需更換管路或濾器記為Ⅲ級。

1.3 統計學方法 對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布者用均數±標準差表示，組內比較采用t檢驗；偏態分布者用M（P25，P75）表示，比較采用Wilcoxon 秩檢驗。計數資料表示為例數和百分數，比較用χ2檢驗。統計分析使用GraphPad 5.0 進行。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 235 例患者行RCA-CRRT 治療，其中A 組125 例、B 組110 例。CRRT 治療前患者的基線數據比較：兩組患者性別、年齡、總膽紅素、ALT、AST、APTT比較差異無統計學意義（P＞0.05），B 組感染性休克、心源性休克患者、APACHEⅡ評分、SOFA 評分高于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前基線數據比較Tab.1 Comparison of baseline data before treatment between two groups

2.2 CRRT 治療期間電解質、酸堿平衡、體內鈣及乳酸變化情況 A 組CRRT 治療前與治療24 h 體內iCa2+、總鈣、總鈣∕iCa2+、Na+、乳酸值、pH、HCO3-等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。B 組患者經CRRT 治療，乳酸值較治療前下降，PH、HCO3-較治療前上升，差異有統計學意義（P＜0.05）。CRRT治療前，B 組乳酸較A 組高，pH、HCO3-較A 組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。CRRT 治療24 h，兩組iCa2+、總鈣、總鈣∕iCa2+、Na+、乳酸、pH、HCO3-等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前與治療24 h 相關化驗結果比較Tab.2 Comparison of relevant laboratory results before treatment and 24 hours after treatment between 2 groups M（P25，P75）

2.3 并發癥的發生情況 235例患者行RCA-CRRT治療，治療過程中發生枸櫞酸蓄積有6例（2.55%），A 組2 例、B 組4 例，出現的時候均有嚴重的感染性休克，使用大劑量的血管活性藥物，在ICU 治療效果不佳死亡出院。臨床考慮枸櫞酸蓄積時，乳酸值為（12.3 ± 2.1）mmol∕L，CRRT 治療時間為（22.1± 5.7）h，APACHEⅡ評分（32 ± 5）分，SOFA 評分（13±4）分。其余并發癥：未見有嚴重出血、高鈉血癥、低鎂、低磷等，有代謝性酸中毒13 例，代謝性堿中毒9 例，可通過調整枸櫞酸和碳酸氫鈉的用量調回正常狀態，兩組差異無統計學意義。見表3。

表3 并發癥的發生情況Tab.3 Incidence of complications 例（%）

2.4 兩組患者濾器平均使用壽命、濾器或管路凝血發生情況比較 A 組患者濾器平均壽命（41 ±5）h，B 組患者濾器平均壽命（38 ± 6）h。A 組治療24 h 發生Ⅱ級凝血事件6 例，Ⅲ級凝血事件3 例；B 組患者治療24 h 發生Ⅱ級凝血事件7 例，Ⅲ級凝血事件4 例，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

在急危重癥的救治中，CRRT廣泛應用于ICU危重癥患者，尤其適用于血流動力學不穩定的患者［12］。2012年KDIGO（kidney disease improving global outcomes）指南［13］明確指出：對于所有CRRT 的抗凝，如果患者沒有枸櫞酸抗凝禁忌證，建議局部枸櫞酸抗凝而非肝素。在ICU 乳酸酸中毒的重癥患者發生率和死亡率高［7］，如果出現腎功能不全需要CRRT 治療，這類患者如何選擇抗凝往往是CRRT的難點及搶救的關鍵。目前乳酸酸中毒的重癥患者進行CRRT 時使用枸櫞酸抗凝存在很大爭議，本回顧性研究發現，ICU 乳酸升高的重癥患者需要CRRT 治療時，除外乳酸值＞10 mmol∕L 或者診斷肝衰竭患者，在使用RCA-CRRT 治療是安全有效的。

表4 兩組患者治療24 h 濾器或管路凝血發生情況比較Tab.4 Comparison of the occurrence of coagulation in filter or pipeline 24 h after treatment between the two groups 例（%）

枸櫞酸局部抗凝以代謝性酸堿失衡為主要的并發癥，由于枸櫞酸能在體內快速代謝，目前尚無直接檢測體內枸櫞酸的方法。當肝功能不全、低灌注條件下，容易導致枸櫞酸代謝障礙，亦稱為枸櫞酸蓄積，為及早發現枸櫞酸蓄積，常常需應用血清總鈣（tCa）∕離子鈣（iCa2+）比值。當枸櫞酸蓄積，iCa2+螯合增加，血清iCa2+降低，螯合iCa2+后枸櫞酸鈣升高，血清tCa 升高，tCa∕iCa2+明顯升高，常常以比值≥2.5 提示枸櫞酸蓄積以及CRRT 過程中代謝性酸中毒加重、陰離子間隙增大也是枸櫞酸蓄積的標志［14］。既往很多學者認為枸櫞酸在人體肝臟代謝，認為肝功能異常是局部枸櫞酸抗凝的禁忌證，但研究發現［12］，枸櫞酸的體內代謝器官是肝臟、腎臟及骨骼肌的線粒體。在細胞線粒體內經三羧酸循環最終轉化為水及二氧化碳而提供能量。因此肝功能異常的患者，可通過腎臟及骨骼肌的線粒體代償。WONNACOTT 等［6］及王偉等［15］研究發現RCA-CRRT 在肝功能異常患者中也是安全有效的。而在ICU 患者中，很多存在休克乳酸升高患者，乳酸的代謝是在人體的線粒體完成，乳酸升高常常提示患者存在微循環障礙、線粒體功能受損。因此，此類患者進行RCA-CRRT 存在枸櫞酸蓄積的風險。本研究發現，在ICU 乳酸升高的重癥患者（Lac 值2 ～10 mmol∕L）在密切監測患者體內及濾器后iCa2+濃度情況下，治療前后iCa2+、tCa2+及酸堿基本維持平衡，而且經CRRT 治療乳酸值較治療前下降，兩組患者濾器平均使用壽命長、發生凝血事件少，說明兩組患者進行RCA-CRRT治療是安全有效的。近年來，國內外有學者研究報道［9-10］，在ICU 休克乳酸升高的患者密切監測患者體內及濾器后iCa2+濃度情況下，仍可進行局部枸櫞酸抗凝，而且經治療后乳酸值較前明顯下降。這與本研究結果基本一致。

本研究統計枸櫞酸蓄積情況，發現其發生率只有2.55%。這一結果與以前報道的枸櫞酸蓄積發生率相當，約2% ～3%［14，16］。接受CRRT 和肝素抗凝治療的患者中，枸櫞酸蓄積作為不良事件的發生率與肝素誘導的血小板減少癥的發生率相同［17］。此外，本研究雖然兩組患者的基線數據有部分差異，但兩組患者其并發癥的發生率并無統計學差異。本研究另一個重要發現是，臨床考慮枸櫞酸蓄積的患者跟CRRT 治療前的乳酸值可能并不相關，乳酸正常A 組仍有2 例出現枸櫞酸蓄積。當臨床考慮枸櫞酸蓄積時患者的APACHEⅡ評分和SOFA 評分均明顯升高，這些評分與較高的病死率相關。所有枸櫞酸蓄積的患者診斷時均患有嚴重的休克伴有多器官功能衰竭，并在入住ICU期間死亡。這些發現表明，這些患者本身的預后非常有限，枸櫞酸的蓄積可能只是預示了潛在疾病的嚴重性。本研究結果與LINK 等［18］報道的結果一致，在接受RCA-CRRT 患者中，tCa∕iCa 比值與臨床結果相關，并且是28 天死亡率的獨立預測因子。根據本研究結果，難以預測枸櫞酸代謝受損的乳酸閾值。但在診斷枸櫞酸蓄積時，平均乳酸濃度為（12.3 ± 2.1）mmol∕L，KHADZHYNOV 等［15］報道，1 070例在接受RCA-CRRT患者中，32例考慮枸櫞酸蓄積時，平均乳酸濃度為（15.0 ± 6.8）mmol∕L。王昊等［19］報道，乳酸峰值≥10 mmol∕L 患者病死率明顯升高。因此我們為保證患者CRRT 治療的安全性，剔除初始乳酸值＞10 mmol∕L 患者，進行低分子肝素抗凝或無肝素抗凝CRRT 治療。當然，并不是所有乳酸升高的患者都會出現枸櫞酸蓄積。相反，如果循環功能改善，那么乳酸升高的患者枸櫞酸代謝也會非常好。因此，建議在嚴重乳酸升高并使用枸櫞酸局部抗凝CRRT 治療的患者中，應確保對體內iCa2+、總鈣及酸堿平衡的監測。

本研究的局限性：受回顧性分析及臨床眾多因素影響，分析的樣本量不大，可能結果會有一定偏倚，日后需進一步的大樣本前瞻性研究，確定乳酸升高患者選擇枸櫞酸局部抗凝CRRT 的乳酸閾值，同時進行枸櫞酸蓄積的危險因素分析，為優化乳酸升高患者CRRT 枸櫞酸局部抗凝方案提供依據。

綜上，在ICU 乳酸升高的重癥患者行CVVHDF時用局部枸櫞酸抗凝是安全有效的，只要密切監測患者的血氣、電解質等指標，枸櫞酸蓄積發生率低，僅發生在因多器官衰竭而導致嚴重乳酸性酸中毒的患者中，一旦出現也預示患者預后不良，目前未能確定乳酸升高患者選擇枸櫞酸局部抗凝CRRT 的乳酸閾值。