長春地辛和長春新堿治療兒童初發急性淋巴細胞白血病的療效比較

吳雪梅 林世光 楊巧莉 楊雯

福建省福州市兒童醫院血液科（福州 350000）

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種血液系統惡性疾病，主要發病群體為學齡前期以及學齡前兒童，與環境、遺傳、病毒感染等密切相關，臨床以貧血、出血以及發熱為主要癥狀。該病病死率較高，目前隨著醫學的發展，該病的治療效果顯著提升，兒童的存活率也在大幅度提升，5年以上總生存率達到85%以上［1］。目前臨床多采用化療藥物及加強支持治療方案。長春地辛（Vindesine sulfate，VDS）與長春新堿（Vincristine，Oncovin，VCR）均為從長春花中提取并廣泛運用于臨床的長春花堿類植物性抗腫瘤藥物。長春地辛（長春酰胺）一種抗腫瘤藥物，具有細胞周期特異性，可以抑制細胞內微管蛋白的聚合，在腫瘤的治療中作用突出。長春新堿則是橄欖科植物提取物，從長春花中提取并應用于腫瘤治療［2］。上述兩種藥物在治療的效果和藥物不良反應中存在一定差異，因此需要對其進行分析，以制定更科學的疾病治療方案。本文對長春地辛和長春新堿治療兒童初發型ALL 療效進行比較，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月至2018年12月收治的90 例初發型ALL 患兒的臨床資料，以隨機數表法將患者分為對照組（45 例）和研究組（45 例），對照組患者基本資料：男23 例，女22 例，年齡1 ～18 歲，平均（9.11 ± 2.34）歲；免疫細胞分型：B 細胞37 例，T 細胞8 例；疾病危險度分級：標危28 例，中危12 例，高危5 例。研究組患者基本資料：男24 例，女21 例，年齡在1 ～18 歲，平均（9.06±2.42）歲。免疫細胞分型：B 細胞38 例，T 細胞7 例；疾病危險度分級：標危29 例，中危10 例，高危6 例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）經臨床診斷確定為急性淋巴細胞白血病，首次發病；（2）具有完善的檢查診斷資料；（3）符合兒童急性淋巴白血病骨髓細胞形態學檢測-骨髓免疫學分型-細胞遺傳學-基因學分型的診斷要求［3］；（4）未接受其他化療方案；（5）生命體征較為穩定、能配合完成所需各項檢查。經本院醫學倫理委員會支持審批通過，患兒家屬對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）本研究藥物禁忌證者；（2）復發性急性淋巴細胞白血病；（3）肝腎等重要臟器有嚴重功能損害；（4）無完整的臨床就診資料；（5）中途肺感染因素中斷化療者。

1.3 方法 對照組患兒在聯合化療基礎上給予長春新堿（輔仁藥業集團有限公司，國藥準字H20068151）在第8、15、22、29 天給藥，共4 次，劑量為1.5 mg∕m2，靜脈滴注方式給藥。研究組患兒在誘導緩解期及延遲強化期接受聯合化療基礎上給予患兒長春地辛（山東羅欣藥業股份有限公司，國藥準字H20053020），在第8、15、22、29 天給藥，共4 次，劑量為3 mg∕m2，靜脈滴注方式給藥。

兩組經聯合化療后分別在第15、33 天進行骨穿刺，以確定療效以及后期治療方案。在化療期間均對血常規進行監控，一旦發現血紅蛋白低于60 g∕L、血小板低于20 × 109∕L 時則申請進行成分輸血。如發現中性粒細胞低于1 × 109∕L 則需進行粒細胞集落刺激因子進行治療，使其恢復至正常水平。在化療同時配合預防性保肝、止吐等治療，如發生嘔吐、胃腸不適的問題需及時進行抑酸、止吐等治療，如發生感染則配合抗生素干預。

1.4 觀察指標

1.4.1 短期療效 以兒童急性白血病國內評價標準作為依據，治療之后如無白血病浸潤體征和癥狀，生活正常或者接近正常，外周血檢查中無白細胞，血小板數量高于100 × 109∕L，血紅蛋白高于90 g∕L，中性粒細胞數量高于1 × 109∕L，進行骨髓細胞學檢查顯示原始、幼稚淋巴細胞均低于5%表示完全緩解；如治療后骨髓細胞學檢查顯示原始、幼稚淋巴細胞在5% ～20%表示部分緩解；如臨床各癥狀未改善，骨髓細胞學檢查顯示原始、幼稚淋巴細胞高于20%表示未緩解。

1.4.2 臨床恢復指標 清晨空腹狀態下抽取靜脈血，使用全自動生化分析儀對外周血常規指標白細胞計數和淋巴細胞絕對數進行對比。

1.4.3 不良反應 不良反應包括粒細胞減少、血小板減少、貧血、感染、神經系統毒素、惡心嘔吐。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0 進行統計學分析，計量資料用（）表示，比較采用t檢驗；計量資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療期骨髓象對比 研究組與對照組在第15、33 天骨髓象分期對比差異無統計學意義（P＞0.05）。同時對疾病治療效果進行分析，整體治療有效率高，兩組差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患兒臨床治療后血常規對比 治療前對照組與研究組白細胞計數、淋巴細胞絕對數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組術后白細胞計數、淋巴細胞絕對較治療前均顯著降低，同時研究組白細胞計數、淋巴細胞絕對數顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床治療后血常規對比Tab.2 Comparison on hemogram after treatment of the two groups ±s

表2 兩組患兒臨床治療后血常規對比Tab.2 Comparison on hemogram after treatment of the two groups ±s

組別研究組對照組t值P值例數45 45白細胞計數（×109∕L）治療前48.23±9.82 48.77±9.65 0.374 0.709治療后10.11±3.26 17.23±3.22 8.765＜0.001淋巴細胞絕對數（×109∕L）治療前35.76±8.12 34.23±8.65 0.865 0.389治療后4.85±1.43 6.13±1.55 4.072＜0.001

2.3 兩組患兒藥物不良反應發生率對比 研究組粒細胞減少、感染、惡心嘔吐發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者血小板減少、貧血、神經系統毒素發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒藥物不良反應發生率Tab.3 Incidence rates of adverse drug reactions of the two groups 例（%）

3 討論

兒童急性淋巴細胞白血病是兒童發生率較高的惡性腫瘤，15 歲以下兒童是發病的主要群體，我國每年因該病死亡的兒童占據兒童腫瘤首位，對兒童的生命安全造成較大的威脅。該病的發病原因尚未完全明確，目前認為疾病是一個多因素、多階段、多基因參與的復雜過程［4-5］。雖然目前對于該病方法較多，包括造血干細胞移植、藥物靶向治療、免疫治療等，但是多藥物聯合治療仍屬于最為基礎的治療，也是首選的治療方法。對于化療，一般依據高危因素對危險度進行分組，結合不同的危險度給予不同強度的聯合化療［6］。本研究對兩組患兒在常規治療中分別聯合用長春地辛和長春辛堿，抽取ALL 患兒經治療后的骨髓進行骨髓形態緩解狀態的描述，完全緩解M1∕部分緩解M2∕未緩解M3，通過表1 數據顯示研究組在聯合化療基礎上加用長春地辛，患兒完全緩解；對照組在聯合化療基礎上使用加用長春辛堿，患兒完全完全緩解43 例，部分緩解2 例。從藥物療效分析，兩種藥物在實際使用期間療效差異不大，均可實現腫瘤細胞的抑制，對于癥狀的緩解起到非常積極的作用［7］，因此兩組在經過治療之后的第15、33 天骨髓象分期、整體治療有效率方面對比無明顯差異，治療效果均可達到疾病控制的需求。

本研究結果顯示兩組患兒治療后的白細胞計數、淋巴細胞絕對較治療前均顯著降低，同時研究組（長春地辛）白細胞計數、淋巴細胞絕對數顯著低于對照組（長春新堿），兩組患兒外周血常規均得到緩解，達到預期治療效果。長春地辛和長春新堿均屬于聯合化療治療藥物，長春地辛是長春花堿的一種半合成衍生物，主要成分去乙酰長春花堿酰胺，在給藥之后可以作用于細胞周期的M期，使其與腫瘤細胞的微管蛋白結合，影響細胞紡錘體的形成，腫瘤細胞無法完成有絲分裂的過程，對腫瘤細胞的生長進行抑制［8］。同時相關研究還顯示長春地辛還具有細胞的修復功能，對端粒酶反轉錄酶活性進行抑制，對腫瘤細胞的持續增生進行有效抑制；長春新堿自長春花中提取出二聚吲哚類化合物，在白血病、淋巴瘤、軟組織肉瘤等腫瘤中的應用非常廣泛［9］，在給藥之后可以與腫瘤細胞中的微管蛋白結合，對蛋白質的代謝產生影響，并影響細胞膜氨基酸的轉運，促使細胞的凋亡，對于腫瘤細胞的生長起到有效的抑制作用，降低腫瘤細胞RNA 多聚酶的活性，控制類脂質的合成，將腫瘤細胞殺滅，起到抑制腫瘤的目的［10］。兒童急性淋巴細胞白血病的治療包含了幾個獨立階段，聯合化療治療一般持續4 ～6 周，藥物包括皮質醇類、長春新堿或者長春地辛、門冬酰胺酶類藥物以及蒽環類藥物，地塞米松、甲氨蝶呤則可以對中樞神經白血病進行預防和治療，大部分患兒在誘導治療完成后癥狀得到緩解［11-12］。

長春新堿是自夾竹桃內提取的物質，為常用的植物類細胞毒性抗腫瘤藥物，自身存在一定的毒副作用，口服吸收差，肌注可引起局部組織炎癥、壞死，僅用于靜脈注射［10］。該藥物對于對神經系統毒性較突出，多在用藥3 ～6 周出現，可能出現運動障礙、骨髓抑制和胃腸道反應，亦有局部刺激作用如藥液外漏可引起局部組織壞死。而長春地辛作為一種衍生類的藥物［13］，主要成分為長春花堿酰胺，作用機制與長春新堿相同，但與長春新堿無完全的交叉耐藥，神經毒性為可逆性的末梢神經炎，較長春新堿輕，但骨髓抑制高于長春新堿，最常見的為白細胞降低，因此白細胞計數較長春新堿更低［14］，與表2 數據分析研究組白細胞計數、淋巴細胞絕對數顯著低于對照組相一致。

長春新堿作為一種醛基長春花堿類抑制腫瘤藥物，與蛋白的結合率達到75%以上，末梢消除相t1∕2γ 長達85 h［15］，可以選擇性的在癌組織周圍聚集，促使增殖細胞同步化，使抗腫瘤藥物增效，因此藥物對于神經的毒副作用更高［16］。而長春地辛不與血漿蛋白結合，末梢消除相t1∕2γ 為24.2 h，因此其對于神經的毒副作用較低。從另一方面分析，長春地辛作為長春堿的衍生物，較低劑量的作用強度為長春新堿的3 倍在高劑量時作用強度與長春新堿相等，在劑量方面通過較少的藥物即可獲得較好的治療效果，在一定程度上也會對藥物的不良反應進行控制，因此對于不良反應的控制也較好，血小板減少、貧血、神經系統毒素發生率更低［17］。但是作為一種抗腫瘤藥物，在殺滅腫瘤細胞的同時，不可避免的出現粒細胞減少、感染、惡心嘔吐的問題，因此存在粒細胞減少、感染、惡心嘔吐發生率，需要做好血常規監控，嚴密監測患者的骨髓抑制情況，保證用藥安全［18］。

此次研究對于長春地辛和長春新堿使用效果進行對比，獲得較為完整的數據資料，但是因入組數據量較小，后續需加入更多數據進行對比。綜上分析，兒童急性淋巴細胞白血病使用長春地辛和長春新堿均會取得較好的治療效果，短期療效方面無顯著差異，但是長春新堿在使用之后癥狀緩解的時間縮短較為明顯，治療中對于外周血常規指標白細胞計數和淋巴細胞絕對數控制效果更高，臨床不良反應也較少，同時還可節省治療費用，在臨床更具使用價值。