甲滅酸工藝改進及工業(yè)化研究

張 華

(上海泰亨實業(yè)有限公司，上海 200030)

甲滅酸，化學名N-[(2,3-二甲苯基) 氨基]-苯甲酸，是目前臨床上最重要的一種非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素的合成，抑制蛋白質分解酶，同時干擾組織代謝過程發(fā)揮作用[1-2]?？梢杂脕砭徑忸^痛、牙痛等常見的疼痛，該產品可以用來合成吖啶抗瘧藥和抗癌藥，應用前景廣泛，市場需求量巨大，是國內外銷售量熱點產品[1-2]。通過研發(fā)降低生產成本，減少廢水及廢棄物的排放，有利于該產品在國際市場的競爭。通過文獻調研，我們發(fā)現目前大量文獻報道均為十幾年前甚至幾十年前發(fā)表，近年來對此產品的工藝改進研究較少。已報道的方法多用鄰氯苯甲酸與2,3-二甲基苯胺在水中反應，以銅粉為催化劑，以碳酸鉀為堿合成甲滅酸，該條件下產生的廢水較大，且反應產生的黑色的焦油狀物質難除去。雖然此藥物的全合成路線原料價格低，但是其工藝路線繁瑣復雜已經與現階段國家對綠色化學和環(huán)保等要求有一定差距。本文主要參考文獻[3]，鄰苯甲酸氧化制備鄰氯苯甲酸，鄰氯苯甲酸與2,3-二甲基苯胺在水中反應，以醋酸銅為催化劑，以醋酸鈉為堿、同時加入相轉移催化劑合成甲滅酸粗品，通過精制制備出了符合中國藥典和歐洲藥典要求的甲滅酸原料藥，具體合成路線見圖1。

圖1 甲滅酸合成工藝原理Fig.1 The principle ofsynthesis of mefenamic acid

1 原料與儀器

鄰氯甲苯(工業(yè)級)，張家港市永方化工有限公司；2,3-二甲基苯胺(工業(yè)級)，紹興貝斯美化工有限公司；氫氧化鈉(工業(yè)級)，衢州市江洲堿業(yè)有限公司；95%乙醇(工業(yè)級)，太倉新太酒精有限公司；DMF(工業(yè)級)，山東華魯恒升化工股份有限公司；活性炭(藥用級)，杭州恒興活性炭有限公司；醋酸鈷，溴化氫，醋酸銅(含水)，醋酸鈉，甲苯，乙腈和鹽酸均為(工業(yè)級)，上海青風化工廠。

Agilent 1100高效液相色譜；島津IR-455紅外光譜儀；WRS-1B熔點儀；BrukerAV-400核磁共振儀。

2 工藝步驟

2.1 鄰氯苯甲酸的合成工藝描述

選擇以鄰氯甲苯為原料，在常壓、催化劑條件下反應[4-5]：反應釜中加入1.0倍量鄰氯甲苯、0.5倍量溴化氫、0.1倍量醋酸鈷，鄰氯甲苯和溴化氫先高位槽加入，醋酸鈷粉末人工加料，加熱攪拌后，通過液氧鋼瓶加入過量氧氣，溫度升至135 ℃后反應開始全面引發(fā)?？販卦?30 ℃～140 ℃之間，反應完成后物料壓入中和釜中，加入液堿，攪拌，分層取水相，脫色水相，加入濃硫酸進行酸析，降溫析晶，離心機離心分離，固體用水淋洗，完成后將甩干固體在股份干燥箱中干燥，得中間體鄰氯苯甲酸。

2.2 甲滅酸粗品的合成工藝描述

反應釜中先投入1.54倍量的2,3-二甲基苯胺，3.0倍量甲苯，開啟攪拌，開始加熱，當內溫升至70度后，緩慢投入1.0倍量鄰氯苯甲酸使其溶解，再加入0.75倍量的醋酸鈉，最后再加入0.13倍量的一水醋酸銅。加畢后逐漸升溫，外溫控制在105 ℃，控溫在110～125 ℃后計時保溫反應，至鄰氯苯甲酸的原料斑點消失，確定反應終點后。降溫冷卻至70 ℃以下加入3.0倍量的乙腈溶劑稀釋，進一步的冷卻至10～0 ℃養(yǎng)晶4 h，冷離心過濾，濾餅為紫紅色固體，濾干后再用0.5倍量乙腈溶劑進行澆洗，甩干后，加入1.4倍量的乙腈繼續(xù)淋洗，再甩干得紫色固體。將濕固體投入固定比例的2.8倍量乙腈和2.8倍量飲用水后攪拌，室溫下加入氫氧化鈉后，攪拌至固體全部溶解，pH值>10后再加入0.10倍量的活性炭，加入升溫至約65～70 ℃，保溫脫色1 h以上，趁熱過濾，濾液冷卻至25～35 ℃。加入濃鹽酸進行酸化：至2.0

2.3 甲滅酸精制工藝描述

反應釜中投入2.3倍量的DMF(與鄰氯苯甲酸比值)后攪拌，然后再投入全批的粗品,加入0.08倍量活性炭，升溫至90～95 ℃保溫脫色1 h，趁熱過濾，濾液冷卻，有類白色固體析出，自然冷卻30 min，再降溫冷卻至0～6 ℃，保溫4.0 h。后離心，濾干后用1.0倍量的95%乙醇澆洗一次，再加入1.0倍量的95%乙醇淋洗后再次甩干。反應釜中投入1.8倍量的DMF(與鄰氯苯甲酸比值)后攪拌，然后投入全批的結晶一次后濕品升溫至90～95 ℃完全溶解。開始冷卻至0～6 ℃，保溫6.0 h。冷離心，濾干后用1.0倍量的95%乙醇澆洗一次，再用1.0倍量的95%乙醇澆洗一次，濾干后在(55±5) ℃下真空減壓干燥至符合要求，干品進行粉碎后，得甲滅酸成品，經檢測其符合美國藥典和中國藥典的質量標準。

3 結果與討論

3.1 鄰氯苯甲酸的合成

鄰氯苯甲酸的合成工藝包括重氮化法、氧化法、氯化法、仿生催化氧化四種工藝，我們發(fā)現改進的液相氧化法能夠更好的實現工業(yè)化。我們通過優(yōu)化了催化劑的種類，改進鄰氯甲苯和催化劑的比例，優(yōu)化反應參數使反應條件變得溫和，同時縮短了工藝路線，增加了母液的循環(huán)利用降低了廢水的產生。

3.2 甲滅酸粗品的合成

甲滅酸粗品的縮合反應我們主要優(yōu)化了催化劑、溶劑、后處理溶劑的種類及其組合，同時參數實驗主要考察反應時間、反應溫度及調酸過程對反應雜質的影響，確定反應物料種類及物料比、反應時間、反應溫度。

3.2.1 溶劑、催化劑、縛酸劑種類考察

表1 反應溶劑、催化劑、縛酸劑種類對實驗結果的影響

結果表明：使用甲苯、一水醋酸銅、醋酸鈉的組合能解決放熱的危險，同時沒有黑色焦油狀物質產生，減少了水的使用，降低了廢水的產生。

3.2.2 考察反應時間。

固定反應溫度，反應配比，考察反應時間對轉化率及雜質影響。對不同反應時間取樣，以TLC跟蹤，考察反應時間對雜質的影響，確定反應終點。

表2 反應時間對實驗結果的影響

結果表明：反應時間對反應影響較大，時間短時反應不完全，反應時間較長時有其他雜質生成，因此反應時間需檢測控制。

3.2.3 考察不同pH值條件下對產品雜質的影響

表3 反應pH值對實驗結果的影響

結果表明：pH對反應雜質的影響較小，但是較高的pH值甲滅酸析出不完全，影響收率，因此調節(jié)pH時，需控制在4以下，這樣既有利于收率提高，同時不影響雜質含量。

3.3 甲滅酸的重結晶

由于甲滅酸的物料特性，大量文獻表明DMF是較優(yōu)的重結晶溶劑，雖然有沸點高，容易溶劑殘留的缺點，但是其滿足較低溶劑比和除去雜質能力強的優(yōu)點，我們選擇以DMF為重結晶溶劑對粗品進行純化處理，確保雜質符合質量要求，優(yōu)化實驗主要考察低溫條件下的產品收率情況，確定析晶條件。

表4 反應析晶溫度實驗結果的影響

結果表明：溫度對重結晶收率的影響較大，較高的溫度導致收率降低，甲滅酸析出不完全，影響收率，因此重結晶時，需控制在5 ℃以下，這樣有利于收率提高。

4 結 論

綜合以上實驗結果和討論，我們有以下結論：

(1)采用改進后的新工藝，工藝安全性得到提高，降低放熱的強度，反應過程放熱平穩(wěn)；同時制備的甲滅酸符合中國藥典和美國藥典的質量標準，同時工藝中水的使用量較其他文獻降低了37%以上，減少污水的處理壓力；

(2)降低反應溶劑比后，提高了單批次投料量，使反應釜的利用率大大提高，降低了蒸汽、電等能耗；

(3)工業(yè)化放大后降低了單耗人力成本，降低了生產成本，使得甲滅酸原料藥這樣的一個老品種，重新獲得了競爭力。