唐氏篩查對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

楊 琴，蔣 燕

(綿陽(yáng)市人民醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科；2.產(chǎn)前診斷中心，四川 綿陽(yáng)621000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy ICP)又名產(chǎn)科膽汁淤積,是一種特發(fā)于妊娠中晚期、可逆的膽汁淤積癥，主要表現(xiàn)為不同程度的皮膚瘙癢、肝功能異常和血清總膽汁酸(totalbile acid，TBA)升高，多于分娩后自發(fā)性消失。ICP在全球總發(fā)病率為0.7%,但中國(guó)達(dá)到1%-5%[1]，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)分娩率增加，新生兒早產(chǎn)、窒息、宮內(nèi)窘迫等不良結(jié)局，重度ICP引起并發(fā)癥的顯著增加，嚴(yán)重威脅了母嬰健康。目前臨床上對(duì)胎兒情況的預(yù)測(cè)是通過疾病分級(jí)來實(shí)現(xiàn)，但準(zhǔn)確度并不理想[2]，而常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測(cè)無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ICP的發(fā)生和分度，因此早期診斷干預(yù)對(duì)改善胎兒的預(yù)后具有重要的臨床意義[3]，選擇有效的生化指標(biāo)對(duì)ICP進(jìn)行診斷和病情評(píng)估已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。本研究通過挖掘孕中期唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)異常的臨床意義，對(duì)ICP患者妊娠結(jié)果和胎兒情況進(jìn)行早期的預(yù)測(cè)提供了更多的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源回顧性分析2019年綿陽(yáng)市第一人民醫(yī)院產(chǎn)檢并分娩的孕婦490人，年齡19-42歲，根據(jù)出院診斷(ICD-10)分為研究組(出院診斷為ICP，n=280例，其中輕度255例，重度25例)及正常對(duì)照組(出院診斷頭位順產(chǎn)，n=210例)，兩組在年齡、孕周、體重?zé)o顯著性差異。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》(2015年版)診斷要點(diǎn)如下：空腹血TBA≥10 μmol/L 且出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢癥狀孕婦；TBA水平正常，但伴有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是ALT 和 AST水平輕、中度升高孕婦；皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24- 28 h消退，肝功能在分娩后4- 6周恢復(fù)正常。

1.1.2入組標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象滿足如下標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療指南(2015)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 單胎孕產(chǎn)婦；(3)所有臨床癥狀均及體征在產(chǎn)后一定時(shí)間內(nèi)緩解；(4)無精神及神經(jīng)異常；(5)通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.3分度標(biāo)準(zhǔn) 輕度：TBA水平10-40 μmol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主。重度：TBA水平≥40 μmol/L，臨床存在嚴(yán)重皮膚瘙癢并伴有其他并發(fā)癥。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 患者符合如下任一標(biāo)準(zhǔn):(1)血液性疾病；(2)合并妊娠高血壓；(3)伴有肝炎或甲狀腺功能異常；(4)急性感染；(5)嚴(yán)重肝腎功能障礙；(6)合并惡性腫瘤；(7)伴有認(rèn)知障礙或精神疾病

1.2 研究方法采集15-20+6孕婦空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min取上層血清，及時(shí)分裝置于-70℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用Auto TRFIA-4型全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀及廣州市豐華生物工程有限公司生產(chǎn)的配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品檢測(cè)f-β-HCG、AFP、uE3和Inh-A水平。TBA采用Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀和北京九強(qiáng)技術(shù)股份有限公司配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品進(jìn)行測(cè)定。嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作，并使用配套軟件進(jìn)行分析評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析妊娠中期，對(duì)照組與ICP組孕周、年齡、體重的一般資料分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和正常孕婦的一般資料

2.2 ICP分度唐氏篩查各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)水平比較評(píng)估指標(biāo)屬于非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，使用Kruskal Wallis秩和檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，研究組f-β-HCG、uE3和Inh-A水平高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組AFP的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 ICP分度唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)水平變化

2.3 唐氏篩查指標(biāo)預(yù)測(cè)ICP的價(jià)值采用單指標(biāo)分析，獨(dú)立診斷重度ICP的敏感度、特異度和AUC面積均高于輕度ICP，用唐氏篩查三指標(biāo)聯(lián)合診斷的敏感度和AUC面積均高于單指標(biāo)分析，見表3，且聯(lián)合分析在診斷重度ICP中有較高價(jià)值(AUC面積0.822，敏感度96.0%)。

表3 f-β-HCG、uE3和Inh-A指標(biāo)對(duì)ICP分度的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 發(fā)生ICP的危險(xiǎn)因素用二元Logistic回歸分析對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行分析，f-β-HCG、uE3水平是引起ICP的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，隨著f-β-HCG、uE3值升高，發(fā)生ICP概率上升，尤其對(duì)預(yù)測(cè)重度ICP的價(jià)值更為明顯，見表4。

表4 發(fā)生ICP的危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

ICP 是我國(guó)妊娠期常見疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、肝功能障礙、雌激素代謝異常以及免疫功能失調(diào)等相關(guān)[4]，顯著特點(diǎn)是易在孕婦及胎兒體內(nèi)蓄積高濃度TBA。正常妊娠時(shí)，胎兒體內(nèi)代謝產(chǎn)生的TBA通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到母體排泄；發(fā)生ICP時(shí)，胎兒膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，體內(nèi)TBA堆積；母體高水平TBA會(huì)由母體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，使胎兒TBA蓄積進(jìn)一步加重，高濃度TBA導(dǎo)致絨毛表面血管、臍血管痙攣，絨毛間腔狹窄影響子宮-胎盤-胎兒?jiǎn)挝坏难髁浚固ケP血管灌注不良。胎兒體內(nèi)高濃度的膽汁酸和膽紅素通過細(xì)胞毒性作用破壞細(xì)胞膜，損害胎兒臟器[5]。膽汁淤積發(fā)生越早，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率越高，早期診斷積極治療對(duì)改善胎兒預(yù)后有重要意義。目前ICP診斷僅通過患者TBA值評(píng)定疾病分級(jí)，時(shí)有輕度ICP患者發(fā)生胎兒猝死[6]。TBA升高，患者已發(fā)生膽汁淤積，其不能有效預(yù)測(cè)ICP的早期發(fā)生，僅靠TBA值和臨床表現(xiàn)判斷ICP的病情程度并不準(zhǔn)確。

孕中期唐氏篩查指標(biāo)主要用于篩查21—三體、18—三體和神經(jīng)管缺陷。研究顯示，唐氏篩查指標(biāo)的異常還與不良妊娠結(jié)局、胎兒其他畸形相關(guān)[7]。如果有效利用孕中期唐氏篩查數(shù)據(jù)初步預(yù)判ICP的發(fā)生，簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，患者接受度高。

近年來，高雌激素被認(rèn)為是誘發(fā) ICP 的重要因素之一。HCG和uE3是妊娠期間最重要的兩種雌激素。HCG由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，由α和β亞基組成，妊娠晚期f-β-HCG可作為檢測(cè)胎盤功能，具有較好的特異性。uE3由胎盤產(chǎn)生，是E和E2的代謝產(chǎn)物，妊娠中晚期濃度變化可直接反映胎兒、胎盤的功能情況。當(dāng)代謝異常，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)合成受阻，膽鹽沉積，TBA在胎盤、皮膚和肝臟堆積，損傷相應(yīng)器官。此外，肝臟參與雌激素代謝，ICP患者肝功能受阻，進(jìn)一步使得雌激素水平上升，加劇對(duì)肝臟的損害。

Inh-A由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌，能抑制卵泡刺激素的釋放，促進(jìn)雌激素的合成，調(diào)控HCG，影響妊娠的發(fā)生、發(fā)展，維持胎盤及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，是反映早期妊娠胎盤功能的特異性指標(biāo)，并能預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局[8]。發(fā)生膽淤時(shí)，TBA增加沉積、滋養(yǎng)細(xì)胞增生、合成Inh-A增多，而血液中的Inh-A通過血液循環(huán)作用于肝臟，加重肝細(xì)胞缺血、缺氧及代謝異常，進(jìn)而又加重膽汁酸淤積，引起妊娠期膽汁淤積癥的病理變化，危及母嬰生命[9]。本次研究組Inh-A水平明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往報(bào)道一致。

AFP是一種與腫瘤相關(guān)的胎兒蛋白，妊娠早期由卵黃囊產(chǎn)生，妊娠中晚期主要在胎兒肝臟合成，孕婦血清中高濃度的AFP值與胎盤絨毛膜的功能密切相關(guān)。當(dāng)發(fā)生ICP，高濃度的TBA改變胎膜的通透性和胎盤血流量，母體AFP水平升高。本次研究組AFP水較對(duì)照組偏高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)ICP的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

研究結(jié)果顯示，f-β-HCG、uE3和Inh-A指標(biāo)在外周血中的表現(xiàn)為重度ICP >輕度ICP >正常孕婦。為進(jìn)一步證實(shí)唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)在ICP診斷中的應(yīng)用價(jià)值，采用ROC曲線和Logistic回歸對(duì)其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，f-β-HCG、uE3和Inh-A聯(lián)合分析能預(yù)測(cè)ICP發(fā)生，并優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)的診斷，其中對(duì)重度ICP的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。而且，f-β-HCG、uE3升高是預(yù)測(cè)ICP的危險(xiǎn)因素，指標(biāo)水平升高，發(fā)生ICP概率上升，尤其對(duì)預(yù)測(cè)重度ICP的價(jià)值更為明顯。

本次研究的不足在于研究量受限，特別是重度ICP入組數(shù)量太少，未尋找到唐氏篩查四個(gè)血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)ICP的閾值，這將是后期關(guān)注的重點(diǎn)。

綜上所述，本文對(duì)挖掘孕中期唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)的其他臨床意義有一定價(jià)值，該項(xiàng)目是臨床應(yīng)用較為廣泛的篩查指標(biāo)，可輔助診斷ICP，其水平變化監(jiān)測(cè)亦可指導(dǎo)臨床判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，便于臨床及早實(shí)施干預(yù)，最大程度改善母嬰預(yù)后。