幽門螺桿菌感染與2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的關系

李梓萌，王 清，溫 言，劉殿媛

(吉林大學中日聯誼醫院 內分泌代謝科，吉林 長春130000)

國際糖尿病聯合會(IDF)數據表明，預計到2040年，糖尿病患者數量將從2015年的4.15億增長到6.42億[1]。2型糖尿病的特點是胰島素抵抗伴相對胰島素分泌不足，然而目前臨床治療中真正能夠改善胰島素抵抗的藥物卻很少。幽門螺桿菌(Hp)是通過糞-口途徑傳播的革蘭氏陰性菌，具有很強的傳染性，全球超過一半的人存在幽門螺桿菌感染[2]，其主要通過細胞毒素相關基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA)干擾宿主的免疫反應，通過釋放大量炎性因子引起胃黏膜炎癥和全身炎癥狀態。近來研究表明它不僅與慢性胃炎、消化道潰瘍、胃癌相關，也與非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖和代謝綜合征相關[2]，通過調控血糖、血脂和炎癥因子來影響疾病的發生發展。胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，然而目前根除幽門螺桿菌治療和胰島素抵抗之間的關系尚不十分明確。本研究擬觀察幽門螺桿菌感染對血糖、胰島素抵抗的影響，以期為臨床上改善胰島素抵抗水平及血糖、血脂的控制提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年1月—2019年12月于吉林大學中日聯誼醫院內分泌代謝科新診斷的2型糖尿病患者為研究對象。納入標準(以下均須符合)：(1)年齡≥18歲；(2)無長期酗煙酗酒史；(3)23 kg/m2≤BMI<28 kg/m2；(4)無上腹不適、惡心、嘔吐等報警癥狀；(5)經飲食、運動治療3個月后血糖仍不達標；(6)餐后2小時/隨機血糖≤16.7 mmol/L；(7)無糖尿病眼底病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變；(8)血壓控制在收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg；(9)血脂控制在LDL-C≤2.6 mmol/L，TG≤1.7 mmol/L；(10)充分了解本試驗，并有意愿進行Hp感染檢測。

排除標準(符合以下任1條)：(1)有青霉素過敏史；(2)妊娠、哺乳期；(3)存在甲狀腺功能異常、癌癥、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病；(4)存在肢端肥大癥、庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤、胰升糖素瘤、尿毒癥、肝衰竭、酸中毒等可影響胰島素抵抗水平的疾病；(5)既往有部分胃切除術史；(6)近6個月內應激狀態(創傷、手術、感染、燒傷)；(7)近6 個月內明確消化性潰瘍、胃炎、消化道出血病史；(8)近1個月內服用抑制胃酸藥物、鉍劑、NSAIDs；(9)近1個月內服用抗生素；(10)近1個月內應用能改善胰島素抵抗的降糖藥及類固醇激素；(11)近1個月內服用中藥；(12)血常規提示貧血(男性Hb<120 g/L，RBC<4.5×1012/L；女性Hb<110 g/L，RBC<4.0×1012/L)；白細胞異常(WBC<4×109/L或WBC>10×109/L)；(13)肝功(ALT、AST、ALP、GGT、TP、ALB、GLB、A/G)、腎功(BUN、CREA)、甲功(TSH、FT3、FT4)異常。

經上述條件篩選后，將符合條件的受試者進行Hp血清學檢測(IgG)以及14C-尿素呼氣試驗(14C-UBT)，結果均為陽性的確定為Hp感染。所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

對所有受試者進行糖尿病教育，內容包括飲食、運動、血糖自我檢測、血糖控制目標以及糖尿病自救措施等，并將Hp感染者隨機分成研究組及對照組，研究組給予口服降糖藥物及根除Hp治療，對照組僅給予口服降糖藥物治療。

口服降糖方案：選擇以二甲雙胍為基礎的降糖方案，可以聯合DPP-4抑制劑、磺脲類藥物(如達美康、糖適平等，亞莫利除外)，以保證治療期間血糖控制平穩，血糖控制目標：空腹血糖4.4-7.0 mmol/L，餐后2小時/隨機血糖<10.0 mmol/L。

根除Hp方案：根據《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，結合地區抗生素耐藥性，選擇四聯根除Hp治療方案，即：標準劑量PPI(埃索美拉唑20 mg，bid)+標準劑量鉍劑：bid(餐前0.5 h服用)+2種抗菌藥物(阿莫西林1 000 mg，bid+呋喃唑酮100 mg,bid(餐后即服))。根除Hp治療共計用藥14天(2周)，并分別于停藥后4周、6個月復查。如出現下述情況，受試者需退出試驗：(1)根除Hp治療停藥后4周復查14C-UBT未轉陰；(2)治療后6個月復查14C-UBT再次陽性；(3)試驗期間出現嚴重藥物不良反應；(4)試驗期間發生糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性昏迷、低血糖昏迷者；(5)試驗期間出現急、慢性感染或使用抗菌、消炎藥物；(6)試驗期間血糖控制未平穩達標。

1.3 檢測指標

將所有受試者禁食8小時以上，次日晨起測血壓、身高、體重、腰圍，抽取空腹靜脈血。檢測糖化血紅蛋白、血糖(空腹、餐后2小時)、胰島素(空腹、餐后1小時、餐后2小時)、C-肽(空腹、餐后1小時、餐后2小時)、血脂、肝功、腎功、C反應蛋白。

胰島素抵抗水平的評價選擇HOMA-IR穩態模型，計算公式為HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5。

1.4 統計分析

應用SPSS 21.0統計分析軟件對數據進行統計分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差(M±SD)表示,組內組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 幽門螺桿菌感染情況

本研究共納入100名2型糖尿病患者，Hp血清學檢測(IgG)以及14C-UBT結果均為陽性的有58名，均為陰性的有31名。兩組性別、年齡、BMI、血壓均無統計學差異，Hp陽性組空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、C-反應蛋白、空腹胰島素及胰島素抵抗水平明顯高于Hp陰性組，見表1。

表1 Hp陽性組與Hp陰性組一般情況的比較(M±SD)

2.2 治療前研究組與對照組一般情況的比較

將存在幽門螺桿菌感染的58名患者隨機分成2組，每組29名。共有16名受試者中途退出。最終，根除Hp組有19名，非根除Hp組有23名。

治療前，兩組年齡、BMI、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗水平均無明顯統計學差異，見表2。

表2 研究組與對照組治療前基線水平的比較(M±SD)

2.3 治療前后研究組與對照組血糖、胰島素抵抗水平的比較

治療后，兩組的空腹血糖及胰島素抵抗水平較治療前均有明顯改善，其中研究組空腹血糖、胰島素抵抗水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 治療后研究組與對照組血糖、胰島素抵抗水平的比較(M±SD)

3 討論

2型糖尿病的發病機制較為復雜，主要是以胰島素抵抗和胰島β細胞功能損傷為中心。胰島素抵抗一部分與基因突變相關，但更多因素是非遺傳且可改變的，包括生理學和環境因素，如肥胖、久坐的生活習慣、慢性炎癥和感染[3]。近年來越來越多的證據表明，幽門螺桿菌與胰島素抵抗相關綜合征及代謝綜合征有關，包括NAFLD、肥胖、2型糖尿病、血脂異常、冠心病等[2,4-10]，其機制可能與影響血糖、血脂、炎性標記物相關[2]。幽門螺桿菌根除率高且經濟，因此，根除幽門螺桿菌治療或許可以成為控制血糖、血脂、改善胰島素抵抗的治療方法[3]。

本文通過橫斷面研究發現，合并幽門螺桿菌感染的2型糖尿病患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素水平、胰島素抵抗水平均顯著增加。通過對幽門螺桿菌感染的患者進一步研究發現，在給予積極控制血壓、血糖、血脂的基礎上，若給予根除幽門螺桿菌治療，則空腹血糖、胰島素抵抗水平與對照組相比會有更明顯的改善。這與目前一些研究結果一致：已有研究表明幽門螺桿菌患者的平均空腹胰島素水平和HOMA-IR顯著增加[11]，Hp感染可以增加胰島素抵抗，根除Hp治療后可改善胰島素抵抗并減少炎癥[12]，降低白細胞介素、腫瘤壞死因子、C-反應蛋白等炎性因子水平[13]。有近期臺灣研究表明，幽門螺桿菌感染與2型糖尿病患者的血糖水平相關，根除幽門螺桿菌可以降低患者的糖化血紅蛋白水平[3]。本研究中，根除幽門螺桿菌治療組與對照組相比糖化血紅蛋白水平也更為下降，但差異不具有統計學意義，推測可能與樣本量較小有關。

幽門螺桿菌感染影響胰島素抵抗的作用機制可能為：(1)幽門螺桿菌感染可引起慢性炎癥反應和相關的炎性細胞因子釋放，如干擾素-γ、IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等[3]，通過破壞細胞因子平衡，引起炎癥級聯反應，從而導致活性氧積聚，誘發胰島素抵抗[11,14-16]；(2)幽門螺桿菌感染會引起胃相關激素分泌紊亂，如瘦素、胃泌素[17]、腦腸肽[18]，進而引起胰島素抵抗。

也有一些與本研究得到相反結果[10,19-21]。研究結果的不同可能與如下因素有關：(1)診斷幽門螺桿菌感染的方法不同，不能有效區分現癥感染和既往感染：目前，幽門螺旋桿菌的檢測方法有侵入性檢測與非侵入性檢測，呼氣檢測為非侵入性檢查，可以說明現癥感染，但其檢測結果準確率不高，具有一定的假陽性率；抗體檢測雖然假陽性率低，但無法區分是現癥感染還是既往感染；(2)與抗糖尿病藥物治療的背景有關[3]，有些磺脲類降糖藥物可以改善胰島素抵抗水平如格列美脲。本研究同時采用了幽門螺桿菌抗體檢測和呼氣檢測，二者均為陽性的確認為幽門螺桿菌感染，可以排除假陽性結果并確保現癥感染，并在降糖治療過程中避免了磺脲類藥物格列美脲。但是，本研究尚有一定的局限性，如樣本量不夠大。因此，尚需更多研究來證實幽門螺桿菌在調控血糖、血脂、胰島素抵抗中發揮的作用。