子癇前期孕婦PLGF與子宮動脈血流參數的相關性研究*

劉嬌蘭，劉 瓊，李仲均，肖正勤，申古修，饒 懿，孫敏芝

(1.東莞市長安醫院，廣東 東莞 523843；2.東莞市人民醫院，廣東 東莞 523058)

子癇前期是一種妊娠20周后新發生的高血壓，并伴有蛋白尿的妊娠期疾病，可累及多個系統，嚴重影響產婦及胎兒的健康[1]。目前，子癇前期的發病機制尚未明確，但多數子癇前期孕婦在妊娠早期就出現了滋養細胞功能紊亂[2]和胎盤供血的減少[3]。有研究發現，胎盤生長因子(PLGF)和子宮動脈血流參數可作為預測子癇前期的潛在指標[4]。但對PLGF和子宮動脈血流參數相關性的研究甚少見。本研究采用回顧性隊列研究方法，分析了子癇前期孕婦妊娠早期血清PLGF水平及子宮動脈血流參數，以及二者的相關性，并評估了這些指標對子癇前期的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2020年1-12月廣東省東莞市人民醫院和廣東省東莞市長安醫院收治的確診為子癇前期的孕婦44例作為研究組，選取同期來廣東省東莞市人民醫院和廣東省東莞市長安醫院產檢的健康孕婦46例作為對照組。孕婦年齡20～38歲，平均(28.50±4.67)歲。2組孕婦年齡、檢測孕周、孕次比較。差異均無統計學意義(P>0.05)；研究組孕婦體重指數(BMI)明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。本研究經廣東省東莞市人民醫院和廣東省東莞市長安醫院倫理委員會審核并批準實施。

表1 2組孕婦年齡、檢測孕周、孕次、BMI比較

1.1.2納入標準 (1)單胎妊娠；(2)研究組孕婦符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》[5]子癇前期診斷標準；(3)妊娠早期(10～14周)檢測PLGF和子宮動脈血流參數；(4)同意本研究使用其數據。

1.1.3排除標準 (1)存在嚴重肝、腎功能障礙；(2)存在妊娠期糖尿病等其他妊娠并發癥；(3)既往有高血壓等心血管疾病史；(4)有剖宮產、胎盤植入史；(5)數據不全者。

1.2方法

1.2.1PLGF檢查 采集2組孕婦清晨空腹靜脈血2 mL，離心后采用酶聯免疫吸附法(Triage PLGF檢測試劑盒，冀械注準20162400112)檢測PLGF。

1.2.2子宮動脈血流參數檢查 采用日本東京F37多普勒超聲診斷儀檢查子宮動脈血流參數，探頭頻率為3.5 MHz，檢查雙側子宮動脈血流特征性頻譜，分別計算子宮動脈收縮期峰值流速/舒張末期血流速度比值(S/D)、子宮動脈搏動指數(PI)和血流阻力指數(RI)，取兩側平均值作為統計用數據。

2 結 果

2.12組孕婦PLGF、子宮動脈血流參數比較 研究組孕婦妊娠早期PLGF水平明顯低于對照組，S/D、PI、RI均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組孕婦PLGF、子宮動脈血流參數比較

2.2PLGF水平與子宮動脈血流參數的相關性 妊娠早期PLGF水平與S/D、PI、RI均呈負相關(r=-0.250、-0.219、-0.228，P=0.017、0.038、0.029)。

2.3各參數單獨及聯合檢查預測子癇前期的效能 PLGF、S/D、PI、 RI均能較好地預測子癇前期的發生，在最佳截斷值時PI的靈敏度最高，S/D的特異度最高。聯合檢查預測的AUC為0.903。見表3。

表3 各參數單獨及聯合檢查預測子癇前期的效能

3 討 論

目前，子癇前期的病因尚未明確，受母體、胎盤及胎兒等多種因素的影響。目前認為，妊娠早中期(8～18周)滋養細胞侵襲不足，導致螺旋小動脈重塑不良，進而導致胎盤灌注及發育不良，在子癇前期的發生、發展中具有重要作用[6]。

血管生成是胚胎發育的關鍵性進程，尤其是胎盤形成過程中子宮螺旋動脈的侵襲和重塑是保證胎盤供血的重要因素，而子宮動脈重塑不良也是各種妊娠期并發癥的潛在病因[7]。這一過程主要受到包括PLGF在內的血管內皮生長因子家族的調控。PLGF主要來源于胎盤，可促進滋養細胞侵襲，以及誘導內皮細胞增殖，可能在促進胎盤血管系統發育成熟方面具有重要作用[8]。有研究表明，子癇前期孕婦在妊娠較早期即可出現血漿PLGF水平降低，明顯早于高血壓及蛋白尿等臨床表現[9]，也有學者通過動物實驗探討了PLGF治療子癇前期的效果，結果顯示，注射PLGF能增加子癇前期小鼠模型toll-3樣受體的表達，降低胎盤驗證因子水平[10]，也可降低胎盤缺血狒狒模型的血壓和蛋白尿，減輕腎臟病理損害[11]，提示通過PLGF檢查預測和治療子癇前期是可行的。本研究結果顯示，子癇前期孕婦妊娠早期(10～14周)血清PLGF水平已明顯低于健康孕婦，進一步的ROC曲線分析發現，PLGF預測子癇前期的AUC為0.708，在最佳截斷值為53.60 pg/mL時靈敏度79.50%，特異度56.50%，具有一定的預測價值。

隨著子宮螺旋動脈重塑，子宮動脈血流阻力降低，可通過超聲多普勒分析子宮動脈血流阻力參數，如S/D、PI、RI等，并可作為預測子癇前期和不良妊娠結局的有效方法，因為在子癇前期的臨床表現出現之前多普勒超聲就可顯示胎盤灌注受損，并且PIRI的增加與子癇前期的風險增加有關[12]。也有研究表明，子癇前期孕婦妊娠中晚期子宮動脈S/D、PI、RI均高于正常組，而且與病情的嚴重程度相關[13]。因此，可通過這些參數提前預測子癇前期的發生及嚴重程度。本研究結果顯示，子癇前期孕婦妊娠早期子宮動脈血流參數--S/D、PI、RI均明顯高于健康孕婦，說明子癇前期孕婦早期就存在子宮動脈血流阻力的升高。而這3個參數預測子癇前期的AUC均在0.85左右，在最優截斷值時PI的靈敏度最高(81.80%)，S/D的特異度最高(93.50%)，具有很好的預測效能，可用于臨床產檢時子癇前期高危孕婦的篩查與監測。

對發病機制尚未明確、影響因素較多的疾病聯合多項參與疾病發生、發展而本身又存在相關性的生物學指標進行預測有可能改善預測的效能[14]。本研究分析了妊娠早期PLGF水平與子宮動脈血流參數的相關性，結果顯示，PLGF與S/D、PI、RI均呈負相關。可能的解釋是PLGF作為一種血管內皮生長因子可促進內皮細胞的增殖、活化和遷移，進而促進胎盤血管的再生和重鑄，降低了胎盤形成過程中子宮動脈的阻力[15]。

本研究嘗試聯合妊娠早期(10～14周)血清PLGF及超聲多普勒子宮動脈血流參數對是否發生子癇前期進行早期預測，結果顯示，聯合預測的AUC為0.903，大于任一指標單獨預測的效能，且靈敏度和特異度均較高，甚至高于國內相關研究結果[16]。而且既往研究包含了部分早中期(14～20周)孕婦的數據，而本研究僅收集妊娠10～14周的數據，仍能具有更好的預測效果，提示聯合PLGF與子宮動脈血流參數檢查能在孕期更早期(10～14周)預測子癇前期的發生，大大提前了這些參數的預測時間。是否能在妊娠更早期使用這些指標預測或聯合其他指標預測子癇前期發生需進一步的隊列研究進行驗證。

綜上所述，子癇前期孕婦在妊娠早期就出現血清PLGF降低，S/D、PI、RI升高，PLGF水平與子宮動脈血流呈負相關，并能作為預測子癇前期發病的指標，且聯合預測的效能更佳。