揭開苦味受體的神秘“面紗”

劉志杰

2022年9月16日，研究人員在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結構研究中取得突破，在國際上首次揭開苦味受體的神秘“面紗”。那么，什么是苦味受體？關于它的研究對人類有什么意義呢？

不同苦味分子激活表達在味蕾上的苦味受體TAS2R46的藝術展示圖。該圖藝術化地展示了口腔內部構造，背景是喉頭和懸雍垂，舌頭上的彩色突起模擬了味蕾，而畫面前方與苦味受體分子結合的是具有苦味的植物（繪圖/Julie Liu）

苦味的故事

對體外環境的感知是人類生存、交流和進化的基本能力，其中人體的味覺系統是能量攝入和防范中毒的重要器官。中華文明很早就對味覺有著深刻的認識，例如“民以食為天”和“五味雜陳”的說法，不但說明人類對飲食的重視程度，還歸類了人體的5種味覺——酸、甜、苦、辣、咸?，F代科學的“五味”中將“辣”換成了“鮮”，因為辣是一種痛覺。

在日常生活中我們能接觸到各式各樣的苦味物質，如苦瓜、黑巧克力、中藥等。那么，人們是如何來感受這些苦味物質的呢？現代科學認為，苦味的感知是人類長期進化的一種防御機制，擔負著保護人體免于攝入有毒物質的預警任務，因為大部分有毒物質都是苦的。因此，苦味受體被稱為人體免于中毒的“預警哨兵”。

味覺受體“家族”

苦味信息的傳遞依賴位于舌頭不同部位的味蕾，就是一些微微凸起的部分，包括位于舌尖的菌狀乳頭、位于舌外側邊緣的葉狀乳頭、位于舌后部的環狀乳頭，都包裹著幾個到幾千個不等的味蕾，這就是我們的味覺接收器了。

梨形的味蕾由50～100個細胞組成，在味蕾內，感受味覺的味覺受體細胞排列緊密，形狀細長，它們分為4種類型，分別是I、II、III和IV型味覺細胞，其中II型味覺細胞表面有表達感受甜味、鮮味和苦味的G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors， GPCRs）。

目前在人體中鑒定出25種苦味受體，它們均屬于II型味覺細胞家族（TAS2R）。當我們攝入苦味物質后，苦味分子與苦味受體結合并將其激活，激活的苦味受體通過偶聯下游的G蛋白將細胞外的苦味信號傳遞到細胞內，從而向下繼續進行級聯信號傳遞，再通過神經纖維最終激活大腦當中的味覺皮層，產生味覺感知。

人類舌頭結構示意圖

需要特別指出的是，每個苦味受體對于苦味分子的識別范圍是不同的，有的苦味受體可以識別的苦味分子范圍很廣，我們稱為廣譜類受體，而有些苦味受體只能識別帶有特殊基團的苦味分子。25種苦味受體協同工作，我們才能嘗到舌尖上各種各樣的“苦”。

“預警哨兵”的工作日常

那么，苦味分子和苦味受體是如何結合并將苦味信號向下游傳遞的呢？中國科研人員使用高分辨冷凍電子透射顯微鏡，解析了其中一個苦味受體TAS2R46與馬錢子堿結合狀態的結構。

苦味受體TAS2R46屬于廣譜類受體，可以識別多種多樣的苦味分子。更有意思的是，除了口腔，苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達。

馬錢子堿是從植物馬錢子中提取的生物堿分子，具有抗炎鎮痛等藥用效果，但同時也有較大的毒性。

如右圖所示，在解析的結構中，馬錢子堿分子結合在苦味受體TAS2R46的正構口袋中，該口袋呈漏斗狀，其中TAS2R46第88位的殘基（氨基酸）-色氨酸充當底座，與馬錢子堿的苯環產生相互作用，來實現對多種苦味分子的快速識別。

有趣的是，研究團隊還意外發現，在苦味分子還未結合時，苦味受體TAS2R46與下游的味轉導素（gustducin）可以預先結合。這可能是因為，苦味受體作為人體免于中毒的“預警哨兵”，必須進化出高效監測食物中的大量味覺分子，并迅速將苦味信號傳遞至大腦的能力。另外，研究團隊還首次發現負責苦味受體TAS2R46激活的關鍵開關——殘基–第241位的酪氨酸。

通過對TAS2R46與馬錢子堿、味轉導素的復合物的結構研究，可以進一步探索苦味受體的化學感知機制，促進針對苦味受體相關疾病的藥物研發，幫助那些嗅覺、味覺失調的患者重獲健康！

（責任編輯 / 高琳? 美術編輯 / 周游）