白細胞介素-6在痛風中作用研究進展

張淑敏　劉維　曾蘋　張沁凌

【摘 要】 綜述近年來白細胞介素-6（IL-6）在痛風發作中的相關文獻，認為痛風患者體內IL-6的表達水平較健康人群顯著增高。痛風與包括IL-6在內的許多細胞因子關系密切，痛風急性期發作時，尿酸鈉結晶可激活多種促炎細胞因子，IL-6作為復雜炎癥網絡中重要的一員，通過參與炎癥反應、尿酸排泄、骨破壞等，在痛風的發病過程中起到重要的作用。中醫藥領域對IL-6與痛風的研究也取得了一定進展，期望能從IL-6入手找到更適合的藥物和診療方法。

【關鍵詞】 痛風;白細胞介素-6;分子通路;研究進展

痛風（gout）是由于嘌呤代謝紊亂導致血尿酸增高而引起尿酸鹽結晶在關節腔沉積造成關節炎，并伴有內臟器官損害等的一組代謝類疾病，主要發生在中老年男性和少數絕經期婦女[1]，在漢族人群中與基因SLC28A2內涵變異體有關[2-3]，有家族遺傳的特征。本病臨床上常表現為高尿酸血癥，急性痛風性關節炎反復發作、慢性痛風性關節炎導致了關節畸形與痛風石形成，尿酸鈉鹽腎臟病變，尿酸結石的生成，急性尿酸性腎病等。急性痛風性關節炎發作時，尿酸鈉的結晶作用可激活關節內淋巴細胞、關節周圍淋巴細胞、單核巨噬細胞，及其他炎性細胞。這些細胞以自分泌或旁分泌的方式產生更多的促炎細胞因子，如白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-a（TNF-a）[4]。IL-1能進一步促進IL-6、TNF等炎性因子的釋放，同時IL-6能進一步促進IL-1的釋放，形成復雜的炎癥作用網絡，從而加速肝細胞合成急性期蛋白[5]，導致炎癥反應增強，破壞正常的纖維蛋白組織，激活纖維蛋白酶原MMP-1加重炎癥反應與破壞關節[6]。

1 IL-6的概況

IL-6是淋巴樣及非淋巴樣細胞產生的一種多效性促炎細胞因子，在體液免疫中發揮作用，能夠促進B細胞增殖、分化和分泌抗體，也被命名為B細胞刺激因子2（BSF-2），直接或者間接地增強NK細胞和CTL細胞的活性[7]。IL-6濃度的升高往往與多種疾病的炎癥反應密切相關[8]。慢性炎癥刺激如類風濕關節炎、尿酸結晶、炎癥性腸病，以及在大量造血系統惡性腫瘤或實體瘤患者中均能觀察到IL-6水平升高[9]。

2 IL-6在炎癥過程中的作用機制

IL-6在炎癥過程中有2個受體復合物，一個是細胞因子與膜結合的IL-6受體（IL-6R）結合，IL-6受體僅存在于肝細胞及一些白細胞膜表面，能夠促進肝細胞分泌急性期蛋白[10];另一個是這種復合物與信號轉導蛋白gp130的2個分子結合，從而啟動細胞內信號傳導[11]。根據IL-6結合受體的形式不同，分為經典信號通路及反式信號通路。

2.1 經典信號通路 IL-6受體親和力較低，與胞膜外區和G-CSF受體具有較高同源性，并含有

6個Ⅲ型纖維黏連蛋白樣重復結構元的gp130結合后可形成親和力較高的IL-6受體[12]，產生高親和力結合位點，通過gp130傳導信號，稱為經典信號通路。

2.2 反式信號通路 IL-6與靶細胞表面的IL-6R識別并結合可形成IL-6/sIL-6R復合物，其復合物可作用于表達sgp130，形成負性調節[13]，稱為反式信號通路。IL-6R的限制性表達將經典的IL-6信號傳導限于少數組織[14]，如肝臟及免疫系統的一些細胞。而gp130幾乎表達在所有的組織中，因此反式信號傳導通路存在幾乎所有的細胞中[15]。

2.3 JAK-STATs IL-6通過激活酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）信號通路發揮生物學活性。IL-6/JAK2/STAT3通路的激活是通過sIL-6R/IL-6復合物，進一步活化靶細胞表面的gp130相關的JAK，使其受體酪氨酸激酶活化，并與信號傳導及轉錄激活因子STAT3蛋白結合，激活核轉錄因子NF-κB、NF-κB進入細胞核，調控炎性細胞因子的表達[16]，而NF-κB通路又可以驅動、組成、產生IL-6，產生正反饋回路[17]。

2.4 RAS/MAPK MAPK磷酸化、MAPK激酶調節細胞的生長通常由激活的膜結合鳥苷三磷酸酶（Ras）誘導，激活的gp130誘導Src同源膠原蛋白（Shc）和生長因子受體結合蛋白-2（Grb2）形成復合物并活化，可與鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白（Sos）結合，而Ras的激活需要這些蛋白交互作用[18]。因此，受體激活后使之活化的Ras指導信號參與激酶途徑。

3 痛風與IL-6

3.1 炎癥反應 痛風發病的基礎為尿酸形成，尿酸鹽結晶在關節腔內誘導炎癥生成。有動物實驗發現，尿酸結晶后刺激浸潤的單核巨噬細胞分化為M1巨噬細胞，進而產生IL-6等炎性因子，同時介導中性粒細胞再次浸潤，進而產生炎癥級聯反應，加重炎癥反應，形成惡性循環[19]。當局部炎癥反應劇烈時，大量的IL-6可進入循環，引起全身炎性反應[20]。

目前，許多研究證明，IL-6為痛風性關節炎急性發病機制中關鍵的細胞因子[21-22]，炎癥活動程度也與IL-6水平相關[23]，同時與痛風引起的劇烈疼痛密切相關[24]。

3.2 尿酸排泄 國外亦有研究認為，痛風急性期IL-6的增高可以促進尿酸的排泄。如URANO等[25]

研究發現，血清尿酸水平的改變與C反應蛋白（CRP）和IL-6水平有密切的聯系，認為在痛風性關節炎急性期IL-6可以促進尿酸的排泄。國外有報道稱使用重組人IL-6治療難治性血小板減少癥時，出現血尿酸水平下降[26]，這也間接說明IL-6可能在降尿酸中起到了一定的作用。其作用機制可能與IL-6對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸活化作用相關[27]。因此，IL-6可以作為標志物監測痛風患者（特別是血尿酸不高的患者）的病情活動程度，為臨床鑒別診斷提供參考[28]。

3.3 骨破壞 痛風是最常見的晶體性關節病，反復性發作可導致軟骨和骨骼破壞[29]。YAMAGUCHI等[30]研究認為，缺氧關節軟骨細胞產生IL-6的機制與缺血性骨壞死誘導通過HIF-1信號傳導途徑導致關節軟骨中的IL-6活化相關，同時IL-6的產生會刺激滑膜細胞增殖和炎性細胞因子反應。有研究顯示，IL-6可以通過誘導內皮細胞分泌IL-8和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）激活黏附分子并聚集白細胞參與關節的炎癥反應造成關節破壞[31]。而IL-6的持續表達會增強破骨細胞的形成與分化，并間接影響成骨細胞的凋亡[32-33]。

NF-κB受體活化因子配體（RANKL）是影響破骨細胞分化和成熟的重要因子[34]。研究證實，IL-6在可溶性受體sIL-6R存在下會激活糖蛋白IL-6（gp）130信號通路，刺激破骨細胞分化[35]。IL-6的信號轉導涉及STAT家族的Janus激酶和轉錄因子的激活，會反向刺激成骨細胞中的RANKL表達[36]，并介導IL-1和TNF對破骨細胞形成的影響[37]。此外，IL-6和IL-1可以協同增強滑膜細胞產生MMP，導致軟骨和關節破壞[38]。

4 臨床觀察

目前，中醫藥領域對IL-6與痛風性關節炎的研究主要是觀察中藥復方、中成藥、中藥提取物，以及針灸刺絡放血在病情進展中血清IL-6水平的變化。

經過多人臨床觀察證實，降低IL-6可明顯改善痛風的臨床癥狀。張永健等[39]通過隨機對照試驗對比102例痛風患者服用自擬痛風方和常規療法發現，IL-6水平明顯低于對照組。楊揚等[40]實驗研究發現，痛風性關節炎模型大鼠較對照組IL-6的表達增多，實驗表明清熱排毒膠囊可以明顯降低IL-6及STAT3/p-STAT3的表達，抑制脾淋巴細胞的過度增殖，抑制局部炎癥反應。李振彬等[41]研究發現，白芍總苷可以通過下調外周血IL-6細胞因子的表達抑制AGA大鼠血清中的IL-6水平。丹皮酚是痛風治療的常用藥牡丹皮的主要藥理成分。陳剛等[42]建立MSU大鼠模型發現，丹皮酚可以通過阻止IκBα的降解，提高IκBα水平，從而抑制NF-κB的活化，降低IL-6的表達。肖敬等[43]

實驗研究發現，青藤堿能夠抑制滑膜組織IL-6 mRNA的表達，從而降低GA大鼠模型滑膜中IL-6的水平。孫霞等[44]建立濕熱蘊結型痛風性關節炎SD大鼠，通過火針點刺放血療法監測大鼠關節滑膜中的IL-6，發現SD大鼠的關節腫脹度明顯緩解，其中IL-6水平明顯下降。巫喜燕等[45]對半年間門診痛風性關節炎患者隨機對照發現，刺絡放血可以明顯降低血清中IL-6的表達水平，抑制局部炎癥反應，從而對痛風性關節炎起到很好的臨床療效。

關于IL-6水平在痛風患者中不同證型間的差異，尚缺乏指向性證據。楊燁晗等[46]通過對

216例不同證型痛風患者IL-6水平的檢測，發現IL-6水平與中醫證型存在一定的相關性，其中濕熱蘊結證的檢測值明顯高于其他證型，其次是濕熱夾瘀證。曹躍朋等[47]監測110例痛風性關節炎患者發現，濕熱蘊結證、瘀熱阻滯證IL-6水平也明顯高于其他證型。

5 討 論

IL-6被認為在各個生物學過程中都具有重要的調節作用，且在痛風血尿酸水平未上升時期、急性發作期以及骨破壞期均可被檢測到，參與了疾病的起始和發展，在疾病的診療方面具有積極的意義。高水平的IL-6可引起痛風發作期疼痛的加劇，IL-6的持續表達可造成軟骨和關節的破壞。但是，急性期IL-6的增高又可以促進尿酸的排泄，IL-6在外周血中濃度在什么范圍內可以降尿酸的同時減輕炎癥反應和骨破壞，值得深入研究。作為難治性痛風，從IL-6入手找到更合適的調節免疫反應的藥物以及生物制劑，是未來要努力的方向。中醫藥在痛風的治療上有著獨特的優勢，但是缺乏系統研究和理論支持。從中醫辨證論治角度出發，結合細胞炎癥因子IL-6水平，探索痛風患者中醫證型與實驗室指標之間的客觀聯系;從現代分子學微觀世界分析痛風性關節炎的證候分型，將更能肯定中醫證候分型的科學內涵，精準痛風性關節炎的診斷，更好地服務于臨床工作。

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收稿日期：2021-09-23;修回日期：2021-11-17