PBPK模型在抗感染藥物研發(fā)及臨床評價中的應(yīng)用

董柳含?許小菊?王瑾?蔡蕓

摘要：生理藥動學(xué)（ physiologically based pharmacokinetic，PBPK） 模型是一種模擬藥物在人或動物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的數(shù)學(xué)模型，集成了藥物的理化和系統(tǒng)（生理）信息，能描述藥物在靶組織器官中的經(jīng)時變化，用于藥物研究的各個階段。本文將綜述PBPK模型在抗感染藥物研發(fā)及臨床評價中的應(yīng)用，為抗感染藥物研發(fā)及臨床合理應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：生理藥動學(xué)模型；抗感染藥物；新藥研發(fā)；合理用藥

中圖分類號：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Applications of PBPK model in the development

and clinical evaluation of anti-infective drugs

Dong Liu-han2，1， Xu Xiao-ju3， Wang Jin1， and Cai Yun1

（1 Center of Medicine Clinical Research， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853;

2 Medical School of Chinese PLA， Beijing 100853; 3 ChongQing Medical University， Chongqing 400016）

Abstract Used in the different stages of drug research， the physiologically based pharmacokinetic （PBPK） model is a mathematical model that simulates the absorption， distribution， metabolism and excretion of drugs in humans or animals， which can describe the changes in the target tissues and organs over time. This article will review the applications of the PBPK model in the development and clinical evaluation of anti-infective drugs， and provide references for the development of anti-infective drugs and rational clinical application.

Key words Physiologically based pharmacokinetic model; Anti-infective drug; Drug development; Rational drug-use

生理藥動學(xué)（physiologically based pharmaco-kinetic，PBPK）模型是建立在機(jī)體的生理、生化、解剖和藥物理化性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型，通常將每個組織器官作為一個單獨(dú)的房室，房室間借助血液循環(huán)相連，能將生理參數(shù)納入多隔室模型中以模擬藥物在體內(nèi)的動力學(xué)[1]，其集成了藥物和系統(tǒng)（生理）信息，用于預(yù)測藥物的藥動學(xué)特征和處置[2-6]。對于目前已有的抗菌藥物，對其進(jìn)行持續(xù)長效的管理已經(jīng)逐漸成為全世界的共識[7]。PBPK模型因具有良好的體內(nèi)體外外推相關(guān)性、可考察藥物在組織間的分布等突出的優(yōu)勢，能預(yù)測不同人群、不同適應(yīng)證的全身和感染部位藥物暴露，不僅能幫助企業(yè)節(jié)約研發(fā)資源，減輕法規(guī)部門的負(fù)擔(dān)，同時還能為臨床用藥提供可靠的指導(dǎo)依據(jù)、為抗感染藥物的研發(fā)和臨床評價提供很大的支持。

1 指導(dǎo)改進(jìn)藥物劑型

一些疾病如結(jié)核病的治療常常需要很長的周期，長期頻繁的給藥方式成為了患者用藥依從性差的主要原因，導(dǎo)致治療效果欠佳。近年來越來越流行的可長效注射（LAI）制劑為抗結(jié)核藥物給藥提供了一個可行的選擇。

Rajoli等[8]采用PBPK模型來模擬傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物異煙肼（INH）、利福噴丁（RPT）和抗多重耐藥結(jié)核桿菌所致結(jié)核病的新型藥物貝達(dá)喹啉（BDQ）、德拉曼尼德（DLM）的LAI給藥策略，以確定LAI抗結(jié)核制劑的理論劑量和釋放速率，為解決抗結(jié)核治療過程中患者用藥依從性差的問題提供了一種新的思路。研究結(jié)果顯示，如果制劑或給藥裝置可以分別提供0.001～0.0025/h和0.0015～0.0025/h的釋放動力學(xué)，DLM和RPT僅需每月肌內(nèi)給藥一次，而BDQ和INH則需要每周至每兩周一次肌內(nèi)給藥。比起傳統(tǒng)的抗結(jié)核治療每日用藥方案和間歇用藥方案（每周三次給藥），LAI制劑僅需每月一次至每月四次給藥，可用于緩解患者用藥依從性差的問題，提高治療成功率。

2 免除生物等效性研究

在仿制藥的研發(fā)中，為了確保藥品質(zhì)量和治療等效性，仿制藥的吸收速率和程度要求必須與原研藥相同，其中生物等效性（BE）的研究是不可或缺的一部分[9-10]。如今，越來越多的生理藥代動力模型證明，對于部分生物制藥分類系統(tǒng)（BCS）Ⅰ類、Ⅲ類藥物，可以免除BE研究。

甲硝唑（Mtz）是一種使用廣泛的抗菌藥物，屬于BCSⅠ類藥物，口服后吸收良好，具有線性藥動學(xué)。但其市場上所銷售的仿制藥與參比產(chǎn)品之間的溶出曲線有著顯著差異[11-12]。沈陽藥科大學(xué)的研究人員對甲硝唑建立了PBPK模型以預(yù)測3種Mtz片劑在人體內(nèi)的藥動學(xué)，并將模擬數(shù)據(jù)與生物等效性試驗(yàn)觀察到的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以檢驗(yàn)其預(yù)測Mtz藥動學(xué)過程的準(zhǔn)確性[13]。研究結(jié)果表明，Mtz的溶解速率不是其體內(nèi)吸收的限制步驟，即使溶出曲線存在顯著差異，測試制劑與參比制劑也有著相當(dāng)?shù)纳锏刃裕⑶規(guī)追N制劑的體內(nèi)藥動學(xué)特征也高度相似。該P(yáng)BPK模型證明了甲硝唑片劑具有生物豁免性，其仿制藥研發(fā)過程中的生物等效性研究可被免除。

3 指導(dǎo)藥物劑量選擇

抗感染藥物的劑量選擇十分重要，過小的劑量達(dá)不到治療目的且易產(chǎn)生耐藥性，而劑量過大易產(chǎn)生毒性或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，人體首次（first-in-human，F(xiàn)IH）藥物劑量的選擇尤為重要。

最常使用的FIH劑量估算方法是基于多個物種中無明顯不良反應(yīng)水平（NOAELs）的劑量來確定的[14]，而歐洲藥品管理局（EMA）指南則強(qiáng)調(diào)最小預(yù)期生物效應(yīng)劑量（MABEL）[15-16]。在藥物的開發(fā)過程中，PBPK模型不僅能用于預(yù)測不同的藥動學(xué)參數(shù)，如：清除率、血漿分布容積、生物利用度等，還能將得到的可靠參數(shù)納入模型中，為PBPK模型提供更多的機(jī)制性依據(jù)[17]。再加上生物藥劑學(xué)數(shù)據(jù)、臨床前及動物體內(nèi)的藥理學(xué)毒理學(xué)研究等，進(jìn)一步完善的PBPK模型能較為準(zhǔn)確地預(yù)測藥物的血藥濃度-時間曲線，從而推算出用于臨床試驗(yàn)的安全有效劑量。

4 預(yù)測藥物-藥物相互作用

病情復(fù)雜的患者常需要同時或聯(lián)合使用多種藥物，而不同的藥物同時給藥時可能會因?yàn)樽饔脵C(jī)制引起藥物PK的改變，例如藥物為酶的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑，藥物由轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)等[18-19]。使用PBPK模型進(jìn)行臨床前DDI研究，可以預(yù)測嚴(yán)重的DDI對機(jī)體的影響，調(diào)整共同給藥時的藥物劑量，從而避免進(jìn)入臨床研究后的DDI風(fēng)險。

克拉霉素為細(xì)胞色素CYP450酶3A4的底物和抑制劑，也是P-糖蛋白（P-gp）的底物和競爭抑制劑。咪達(dá)唑侖是一種短效、廣泛使用的鎮(zhèn)靜劑，幾乎完全由CYP3A4代謝；而地高辛是研究P-gp介導(dǎo)的DDIs的一種重要藥物。Moj等[20]建立了一種基于生理的藥動學(xué)DDI模型，以說明在克拉霉素協(xié)同治療下咪達(dá)唑侖和地高辛的劑量調(diào)整。結(jié)果顯示，在250或500mg克拉霉素每日兩次共同給藥期間，咪達(dá)唑侖劑量應(yīng)減少74%～88%，地高辛劑量應(yīng)減少21%～22%。

S44121是一種腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT）的底物和抑制劑，可能會與通過OAT1和OAT3介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物產(chǎn)生DDIs。替諾福韋為一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為OAT1底物；環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類廣譜抗菌藥，為OAT3底物。Ball等[21]利用現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)建立并驗(yàn)證了PBPK模型，并在體外測定了抑制常數(shù)（IC50），同時基于該模型分別預(yù)測了S44121與丙磺舒、替諾福韋及環(huán)丙沙星的藥物相互作用，將模型預(yù)測與臨床DDI研究的結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果表明，在臨床DDI研究中，沒有觀察到S44121與替諾福韋或環(huán)丙沙星的相互作用，這與模型預(yù)測所得的結(jié)果相似；而與丙磺舒聯(lián)用時，S44121的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）值為2.2，略高于模型預(yù)測的AUC值1.6。與先前在猴體內(nèi)進(jìn)行的類似研究相比，該研究強(qiáng)調(diào)了S44121在猴（主要是肝臟代謝）和人（主要是原型藥物腎臟排泄）體內(nèi)消除途徑的物種差異。總體而言，對于S44121，PBPK建模方法比基于抑制劑Cmax和IC50的靜態(tài)預(yù)測能更好地預(yù)測DDI的程度。因此，可以將其視為藥物開發(fā)中潛在的有價值的工具。

5 特殊人群的外推

5.1 兒童PBPK模型

傳統(tǒng)的兒科藥物劑量預(yù)測是通過成人使用劑量結(jié)合身高、體重或年齡相關(guān)的異速標(biāo)準(zhǔn)來衡量的，然而兒童在生理發(fā)育上與成人有很大不同，只簡單應(yīng)用單一的異速測定方法確定嬰兒和新生兒中的使用劑量是值得懷疑的[22]。應(yīng)用PBPK模型來開發(fā)合適的劑量方案能有效促進(jìn)抗感染藥物在兒科的應(yīng)用，降低兒科用藥的風(fēng)險。

合成抗生素甲氧芐啶（TMP）-磺胺甲惡唑（SMZ）的聯(lián)合使用可以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)和核酸的合成。在體外殺菌曲線研究中，TMP-SMZ在藥物濃度為最小抑菌濃度（MIC）的4倍時顯示出對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的時間依賴性殺菌活性。然而，兒童體內(nèi)藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)的缺乏使兒童面臨劑量風(fēng)險。Thompson等[23]先開發(fā)了TMP-SMZ在成人體內(nèi)的PBPK模型，再以此為基礎(chǔ)，優(yōu)化了每種藥物的理化和特異性ADME參數(shù)，并使用在PK-Sim?中建立的年齡依賴算法，將擬人化和生理信息（如年齡依賴的酶活性和血漿蛋白濃度）替換為兒童值，建立了一種新的適用于兒童的模型，并利用臨床兒童用藥后的血藥濃度數(shù)據(jù)驗(yàn)證該模型。結(jié)果顯示，通過模型預(yù)測，兒童比成人需要更高的體重標(biāo)準(zhǔn)化劑量：對于TMP 8 mg/（kg·d） bid的劑量方案，6歲以下兒童的暴露水平（AUCss 19.0～19.2 mg·h/L）低于成人暴露水平（AUCss>20.6 mg·h/L），但6～21歲年齡段的暴露水平（AUCss19.5～22.8 mg·h/L）與成人暴露水平相當(dāng)。結(jié)合先前發(fā)表的群體藥動學(xué)研究數(shù)據(jù)[24]，本研究對21歲以下人群的TMP劑量建議為：6歲以下兒童口服15 mg/（kg·d） bid；6～21歲口服12 mg/（kg·d），bid；可達(dá)到與成人口服640 mg/d bid相似的效果。該建模方法確定的最佳劑量符合美國傳染病協(xié)會（IDSA）目前的治療指南范圍[25]。

Duan等[26]為評估PBPK模型預(yù)測候選藥物在腎成熟新生兒中的藥動學(xué)，選擇了兩種不同程度經(jīng)腎臟消除而肝臟代謝不顯著的藥物（或其代謝物）——利奈唑胺和恩曲他濱。研究顯示，當(dāng)成年人模型擴(kuò)展到兒科人群時，觀察到的Cmax值和AUC值與預(yù)測值的平均比率分別在0.86～1.61、0.78～1.61之間（95%CI）。兩個案例研究表明，結(jié)合腎成熟個體發(fā)育的PBPK模型能為預(yù)測包括新生兒在內(nèi)的兒科患者群體中腎臟消除藥物的藥動學(xué)提供可行的選擇，可為新生兒的藥動學(xué)預(yù)測或劑量選擇方面提供有用的信息。對于主要經(jīng)腎臟排泄、具有相對簡單消除途徑且不涉及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或CYP的化合物，PBPK模型可提供基于成人數(shù)據(jù)預(yù)測新生兒和兒科藥動學(xué)的替代方法。

甲氟喹是人工合成的4-喹啉-甲醇衍生物，主要用于耐氯喹或多藥耐藥惡性瘧的癥狀抑制性預(yù)防。在5～10 kg的嬰幼兒中，各個國家指導(dǎo)建議的劑量從32.25至62.5 mg之間不等[27]。Johnson等[28]為甲氟喹開發(fā)了適用的PBPK模型，并針對成人和兒童的臨床PK數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證修訂，模擬出了在嬰兒體內(nèi)可產(chǎn)生有效治療濃度的藥物劑量。結(jié)果顯示在3～18個月的年齡范圍內(nèi)，每周需62.5 mg甲氟喹以達(dá)到多數(shù)嬰兒的目標(biāo)谷濃度（620 ng/mL）。該模型結(jié)果與英國國家兒童配方藥針對5～10 kg年齡段的當(dāng)前建議相符，且與已建立的臨床有效性模型的估計(jì)值一致[29]。

5.2 肝腎功能不良人群PBPK模型

肝腎功能對藥物的代謝與排泄有著重要的意義，肝腎功能不良者在應(yīng)用抗菌藥物時尤其應(yīng)該注意對劑量的把控。腎清除率在許多藥物的處置中起著至關(guān)重要的作用，而慢性腎臟病（CKD）是公認(rèn)的常見醫(yī)療健康問題[30-31]。因此，對CKD患者的藥動學(xué)進(jìn)行定量表征以指導(dǎo)劑量調(diào)整是很有價值的。

頭孢他啶是一種廣泛使用的β-內(nèi)酰胺抗生素，幾乎全部通過腎小球?yàn)V過排泄到腎臟。Zhou等[32]使用理化特性和臨床數(shù)據(jù)開發(fā)了頭孢他啶的完整PBPK模型，評估PBPK模型預(yù)測健康志愿者和腎功能不全受試者的頭孢他啶暴露的能力。從頭孢他啶包裝說明書中可知，頭孢他啶的總清除率為115 mL/min，其中腎臟清除率為100 mL/min。建立的PBPK模型預(yù)測健康、輕度、中度和重度腎功能不全受試者的平均血漿AUCinf分別為（138.5±19.6）、（230.7±22.2）、（369.3±53.1）和（561.8±92.4） h ?g/mL。預(yù)測值與5項(xiàng)已報告的臨床研究的加權(quán)平均值吻合[33-37]。腎功能嚴(yán)重受損的受試者的暴露量稍低于預(yù)期，但仍在1.5倍范圍內(nèi)。開發(fā)的PBPK模型很好地預(yù)測了頭孢他啶的暴露，能獲得較為完整的健康志愿者及腎功能不全受試者的頭孢他啶藥物濃度時間曲線。該研究證明通過臨床研究驗(yàn)證的PBPK模型，可利用健康志愿者的臨床數(shù)據(jù)潛在地預(yù)測CKD患者的PK數(shù)據(jù)并以此調(diào)整藥物劑量，指導(dǎo)臨床用藥。

5.3 老年人群PBPK模型

老年人是藥物使用最廣泛的人群，每人每天平均服用2～5種藥物[38]，然而在藥物開發(fā)過程中，常缺乏老年人群臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持[39]。同時，老年人的肝腎功能衰退情況、血流量的改變、體內(nèi)酶的含量及活性變化、甚至是胃腸道功能減退對藥物吸收的影響，都說明了老年患者用藥的復(fù)雜性[40]。PBPK模型作為一種仿真建模技術(shù)，可提供一種新穎的途徑來了解藥物的動力學(xué)變化，為老年患者的劑量調(diào)整提供支持。

為研究3種經(jīng)腎排泄的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物—恩替卡韋（TDF）、拉米夫定（3TC）及恩曲他濱（FTC）在老年人群中的藥物代謝動力學(xué)變化。De Sousa Mendes等[41]應(yīng)用臨床資料驗(yàn)證了3者的PBPK模型性能，以此來模擬年輕人群（20～49歲）與老年人群（65～74歲）的藥動學(xué)情況，并將老年人的預(yù)測暴露量與不同程度腎損害的報告暴露量進(jìn)行了比較。研究結(jié)果顯示，TDF、3TC、FTC的暴露量均隨年齡的增長而增加，增加的平均比率分別為1.48、1.42和1.40。將預(yù)測暴露量與不同腎功能水平患者的觀察暴露量進(jìn)行比較，結(jié)果表明，TDF標(biāo)準(zhǔn)劑量的預(yù)測暴露量與輕度腎功能不全患者的暴露量相似；3TC標(biāo)準(zhǔn)劑量的預(yù)測暴露量增加，但與腎功正常時暴露相當(dāng)；FTC標(biāo)準(zhǔn)劑量的預(yù)測暴露量與肌酐清除率（CLCR）≥50 mL/min的暴露量相當(dāng)。參考各藥物說明書上腎功能不全時的劑量調(diào)整，大多數(shù)老年患者在服用該3種藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量時，不必調(diào)整劑量。但存在約22%的老年人TDF預(yù)測暴露量與中度腎功能不全的暴露量相似，且在75歲以上的人群中可能存在更高的暴露，對于該部分人群，可能需要劑量調(diào)整。

5.4 妊娠人群PBPK模型

妊娠期孕婦的生理狀態(tài)常常會發(fā)生顯著的變化，比如腎功能增強(qiáng)導(dǎo)致藥物清除率上升、血漿容積增大導(dǎo)致藥物分布降低、白蛋白濃度降低導(dǎo)致藥物游離分?jǐn)?shù)（fu）升高等[42]。由于用藥循證方案少，大量藥物在女性孕期被禁止使用。PBPK模型能提供一種預(yù)測妊娠期藥動學(xué)變化的方法，為孕期用藥提供指導(dǎo)和支持，最大限度地降低孕婦及胎兒的用藥風(fēng)險。

Dallmann等[43]建立了一種關(guān)于經(jīng)腎清除藥物的妊娠期婦女PBPK模型，研究了頭孢呋辛等在孕婦體內(nèi)的藥動學(xué)，精確預(yù)測了頭孢呋辛在妊娠前3個月后期體內(nèi)AUC的下降（從非孕婦的68.6 mg·h/L下降到妊娠第13周的孕婦的43.0 mg·h/L，相應(yīng)減少了37%）[44]。

目前公認(rèn)的治療女性腎盂腎炎的標(biāo)準(zhǔn)是每8 h靜脈注射750～1500 mg頭孢呋辛[45-46]，在非孕婦中靜脈注射750 mg頭孢呋辛，PBPK模擬顯示血藥濃度高于MIC50時的AUC為47.5 mg·h/L 時，給藥3.4 h后，血藥濃度低于MIC50；而在妊娠13周的孕婦中，血藥濃度高于MIC50時的AUC降至30.1 mg·h/L，給藥2.5 h后，血漿濃度降至MIC50以下。這些結(jié)果表明，在妊娠前3個月后期，靜脈注射750 mg頭孢呋辛可能不足以確保在作用部位達(dá)到有效濃度。

PBPK模型提供了一個有價值的工具來預(yù)測經(jīng)腎清除的藥物在孕婦體內(nèi)的藥動學(xué)，為孕婦這個脆弱的特殊人群關(guān)于最佳給藥方案的決策提供了支持。但美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）在2015年舉辦的一次劑量研討會上指出，目前建立妊娠期PBPK模型的經(jīng)驗(yàn)比較有限，仍需要進(jìn)一步的研究[47]。

6 監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用

近年來，由于PBPK模型良好的發(fā)展，其可信度得到了很大的提高，受到了監(jiān)管部門的重視。最主要的影響表現(xiàn)在PBPK模型的模擬結(jié)果用于藥品說明書的修訂、支持新藥注冊審批等方面[48]。

在2011年3月FDA批準(zhǔn)上市的抗艾滋病藥物利匹韋林說明書[49]中，包含了PBPK用于預(yù)測利匹韋林對酮康唑暴露的影響的模擬結(jié)果：利匹韋林25 mg每天一次對CYP3A的誘導(dǎo)和抑制作用最小。因此，預(yù)計(jì)每天兩次使用利匹韋林25 mg不會顯著降低酮康唑的暴露。同時，改良的蛋白結(jié)合率（fp）增加的利匹韋林PBPK模型能夠模擬中度肝功能不全受試者中利匹韋林的總暴露量的變化。

在抗丙肝病毒HCV的NS3/4A蛋白酶抑制劑—Simeprevir的說明書制定過程中，PBPK模型幫助評估了轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1/3對其體內(nèi)處置的影響，并指導(dǎo)了該藥品溶出標(biāo)準(zhǔn)的變更，其模擬結(jié)果獲得了法規(guī)部門的認(rèn)可[50]。

7? ? 總結(jié)與展望

近年來，隨著計(jì)算機(jī)水平的高速發(fā)展、對模型系統(tǒng)理解的深入、體外數(shù)據(jù)的完善化，PBPK模型越來越多地被應(yīng)用于抗感染藥物研發(fā)的各個階段，大大縮短了研發(fā)周期、降低了研發(fā)成本、減少了動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)所需受試者人數(shù)。EMA與FDA分別于2016及2018年相繼發(fā)布了PBPK指南[51-52]，為規(guī)范應(yīng)用 PBPK支持新藥研發(fā)提供了依據(jù)。

作為一種結(jié)合了藥物理化參數(shù)與人體生理的數(shù)學(xué)模型，PBPK模型通過高速發(fā)展的信息技術(shù)，能夠比較可靠地預(yù)測藥物在人體內(nèi)的動力學(xué)。目前，越來越多的PBPK模型研究實(shí)例的成功預(yù)示了其良好的應(yīng)用前景，在指導(dǎo)臨床用藥劑量調(diào)整、預(yù)測藥物藥物相互作用、特殊人群外推等方面發(fā)揮了重要的作用。與臨床試驗(yàn)相比，它顯然具有低成本、低風(fēng)險的優(yōu)勢。但隨著模型變得越來越復(fù)雜，進(jìn)一步拓展PBPK模型的最大挑戰(zhàn)是缺少足夠和可靠的系統(tǒng)數(shù)據(jù)。所以，目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)暫時認(rèn)為它還不能作為一種“通用工具”。因此，對已開發(fā)的PBPK 模型數(shù)據(jù)，仍然需要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估和驗(yàn)證。

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收稿日期：2021-02-23

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（No. 82073894）；解放軍總醫(yī)院“國家杰出青年科學(xué)基金”培育專項(xiàng)（No. 2020-JQPY-004）

作者簡介：董柳含，女，1997年，在讀碩士研究生。 E-mail： donglh_cy@163.com

*通訊作者，E-mail： caicai_hh@126.com