基于靜息態度中心度的T2DM共病抑郁腦功能研究

李周樂，趙蓮萍，黃剛，柳瑞芳，田靜，陸亞姍，韋佳

作者單位：1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院(甘肅省人民醫院)，蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院放射科，蘭州 730000；3.甘肅省人民醫院功能科，蘭州 730000

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種慢性代謝性疾病，根據國際糖尿病聯盟的數據，至2040年，全球糖尿病患患者數將增加到6.5億[1]，其中90%為T2DM[2]，T2DM 中抑郁的患病率較正常人群約增加2.5倍，其與抑郁之間存在雙向聯系，互為影響[3]。T2DM 共病抑郁(type 2 diabetes comorbid depression，T2DD)會導致患者依存性差，甚至加重T2DM的并發癥，會為個人、家庭和社會帶來沉重負擔。目前，T2DD的神經病理生理機制尚不明確。基于靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術的度中心度(degree centrality，DC)參數可在體素水平上檢測全腦中不同節點之間的拓撲功能網絡變化[4]，可以全面、客觀地反映大腦功能異常區域，該方法已用于抑郁[5]、T2DM[6]及T2DM 伴認知損傷的研究[7-8]，但尚未見用于T2DD 的研究報道。因此，結合臨床變量和認知心理學量表評估，本研究采用rs-fMRI基于圖論的DC分析方法探索T2DD 患者的腦網絡節點變化，為進一步闡明T2DD 的神經病理生理機制提供功能影像學依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號：chiCTR1900021383。本研究為前瞻性研究，患者組：2017 年11 月至2020 年2 月入甘肅省人民醫院內分泌診療中心就診的T2DD 者56 例、T2DM 不伴抑郁者61 例。T2DD 組納入標準：(1)符合1999 年世界衛生組織T2DM 診斷標準，病程＞1 年，無糖尿病高滲高血糖狀態、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病下肢血管病變等并發癥；(2)年齡40～70 歲，漢族，男女不限；(3) 24 項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD-24)評 分≥8 分[9-10]。T2DM 不伴抑郁組納入標準：(1)符合1999 年世界衛生組織T2DM 診斷標準，病程＞1 年，無糖尿病高滲高血糖狀態、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病下肢血管病變等并發癥；(2)年齡40～70 歲，漢族，男女不限；(3) HAMD-24評分＜8分。

健康對照組(healthy controls，HCs)：2017 年11 月至2020 年2 月以廣告招募身心健康的志愿者。入組標準：(1)指尖采血測隨機血糖，血糖范圍在3.9～7.8mmol/L；(2)年齡40～70 歲，漢族，男女不限；(3) HAMD-24評分＜8分。

三組共同排除標準：(1)受教育年限＜6 年；(2)非右利手；(3)有重大軀體疾病史和顱腦外傷史；(4)有心、腦血管疾病史，如冠心病、主動脈瘤、腦出血等；(5)既往精神疾病史、一級親屬患精神障礙或遺傳性神經系統疾病；(6)有酒精或藥物依賴；(7)有其他內分泌系統疾病，如甲亢、席漢綜合征等；(8)有明顯的聽力或視力障礙；(9)有磁共振成像檢查禁忌證。

所有受試者均簽署知情同意書。本研究已通過甘肅省人民醫院醫學倫理委員會審核(2017-188)。

1.2 臨床變量采集及認知心理量表評定

臨床變量采集：(1)收集所有受試者的一般人口學資料和臨床變量，包括年齡、性別、受教育程度、體質量指數，病例組采集空腹血糖、空腹胰島素、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和糖化血紅蛋白(HbA1c)，對照組指尖采血測隨機血糖；(2)認知心理量表評定：用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Congnitive Assessment，MoCA)評估一般認知功能，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、HAMD-24量表評估焦慮抑郁情緒。

1.3 MRI數據采集

MRI掃描采用德國西門子公司生產的3.0 T超導磁共振機(MAGNETOM Skyra 3.0 T) 32通道相控陣表面頭線圈采集數據。在掃描過程中囑受試者閉眼、保持清醒，靜息平臥，盡量不做專注思維活動，用海綿墊固定頭部以減少頭部運動、用耳塞降低外界噪音。所有MR 掃描操作由1 名經過專門培訓的放射科醫生完成。先掃描常規序列(T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI)排除有顱腦器質性病變者，之后采集矢狀面三維顱腦容積T1WI 結構像和橫軸面rs-fMRI 數據，掃描參數如表1。

表1 3D-T1WI及rs-fMRI的數據采集掃描參數Tab.1 Data acquisition parameters of 3D-T1WI and rs-fMRI

1.4 MRI數據處理

基于Matlab，采用SPM12 和DPABI_V4.2 對所有rs-fMRI圖像進行預處理，主要步驟如下：進行DICOM格式轉換、剔除前10 個時間點，時間校正、頭動校正(剔除頭動平動＞2.5 mm，或轉動＞2.5°的受試者數據)，空間標準化(重采樣為3 mm×3 mm×3 mm)到標準蒙特利爾神經研究所模板，空間平滑(平滑核半高全寬為6 mm)去線性漂移及帶通濾波(0.01～0.1 Hz)，將腦白質、腦脊液信號、全腦均值信號及Friston 24頭動參數進行協變量回歸處理，以減少其影響，提高結果的準確性。

DC值計算：采用DPARSFA軟件基于圖論方法以默認腦模板計算灰質內任意體素對之間的功能連接，設置閾值r＞0.25[11]。對每個體素計算與其有顯著功能連接(r＞0.25)的其他體素數量，得到其顯著相關性權重總合DC，再與全腦DC 均值相除得到標準化DC值，最后進行Z轉換得到每個受試的Z值化加權DC值圖。

1.5 統計分析

采用SPSS 25.0 軟件進行人口學資料及臨床變量統計分析。性別采用卡方檢驗；符合正態分布的計量資料采用平均值±標準差描述，兩組間采用t檢驗進行統計分析，三組間采用單因素方差分析進行統計；對于不符合正態分布的計量資料采用中位數(四分位數間距)描述，三組間比較采用K-W 檢驗，兩組間比較采用曼-惠特尼U檢驗。均以P＜0.05 為差異有統計學意義。

DC 值的組間比較：將年齡、性別、受教育程度及頭動參數作為協變量，在DPARSF 軟件中行單因素方差分析，計算三組間有顯著差異的腦區，同時行事后檢驗兩兩比較DC 值顯著差異的腦區(高斯隨機場多重比較校正，以體素水平P＜0.005，簇水平P＜0.05)。

相關分析：提取差異顯著腦區的DC值，分別與臨床變量、認知心理量表評分進行Pearson 相關分析，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料結果

預處理時因頭動過大(平動＞2.5 mm，或轉動＞2.5°)，T2DD 組剔除4 例，T2DM 不伴抑郁組剔除2 例，最終T2DD組、T2DM不伴抑郁組和HCs分別納入52例、59 例和57 例受試者。與HCs 相比，T2DD 組MoCA 評分降低、HAMD-24 及HAMA 評分增加；與T2DM 不伴抑郁組相比，T2DD 組HAMD-24 評分及HAMA 評分增加，差異有統計學意義(P＜0.05)；T2DM 不伴抑郁組與HCs 間認知心理量表評分及三組受試者的年齡、性別、受教育年限、體質量指數等差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 T2DD、T2DM不伴抑郁和HCs三組間基本資料對比Tab.2 Demographic data of T2DD,T2DM without depression and HCs group were compared

2.2 三組間全腦DC 值單因素方差分析及Post-hoc組間兩兩比較結果

相較于HCs，T2DM不伴抑郁組患者右側后扣帶回DC 值減低，T2DD 組患者右側顳橫回DC 值增加，T2DM不伴抑郁和T2DD 組間DC 值差異無統計學意義，見表3、圖1。

圖1 T2DM 不伴抑郁組、T2DD 組與健康對照組DC 值Post-hoc 組間兩兩比較結果。1A：T2DM 不伴抑郁組DC 值在后扣帶回減低(冷色)；1B：T2DD 組DC值在顳橫回顯著增加(暖色)。T2DM：2 型糖尿病；T2DD：2 型糖尿病共病抑郁；DC：度中心度。 圖2 2A：T2DD 組顳橫回DC 值與臨床變量和認知心理量表評分間的Pearson 相關分析；2B：T2DM 不伴抑郁組后扣帶回DC 值與臨床變量和認知心理量表評分間的Pearson 相關分析(藍色為正相關，橙色為負相關)。BMI：體質量指數；DC：度中心度；HAMD-24：漢密爾頓抑郁量表-24；HAMA：漢密爾頓抑郁焦慮量表；HbA1C：糖化血紅蛋白；MoCA：蒙特利爾認知評估量表。Fig. 1 Comparison of DC values between the T2DM without depression group, the T2DD group and the healthy control group. 1A: DC value in T2DM without depression group significantly decreased in posterior cingulate gyrus(cool colors).1B:The DC value in T2DD group was significantly increased in the heschl gyrus(warm colors). T2DM is type 2 diabetes mellitus, T2DD is type 2 diabetes comorbidities depression, DC is degree centrality. Fig. 2 2A: Pearson correlation analysis between the DC value of the heschL gyrus and clinical variables and cognitive psychology scale score in T2DD group; 2B: Pearson correlation analysis between the DC value of the posterior cingulate gyrus and clinical variables and cognitive psychology scale score in T2DM group (Blue is positively correlated,orange is negatively correlated).BMI is body mass index,DC is degree centrality,HAMD-24 is Hamilton Depression Scale -24,HAMA is Hamilton Anxiety Scale,HbA1C is glycosylated hemoglobin,MoCA is Montreal Congnitive Assessment.

表3 T2DD、T2DM不伴抑郁與HCs三組間全腦DC值對比分析結果Tab.3 Analysis of DC values between T2DD,T2DM without depression and HCs group

2.3 相關分析結果

Pearson相關分析顯示，T2DM不伴抑郁組和T2DD組差異顯著腦區的DC值與臨床變量和認知心理量表評分間未發現顯著相關(圖2)。

3 討論

本研究采用DC 分析法對T2DD 和T2DM 不伴抑郁患者進行研究，發現與HCs 相比，T2DM 不伴抑郁組患者右側后扣帶回DC 值減低，T2DD 組患者右側顳橫回DC 值增加。同時，T2DD 組還存在HAMD-24 和HAMA 評分顯著升高，MoCA 評分顯著降低。目前國內外基于rs-fMRI 的DC 研究集中在抑郁、T2DM 和認知障礙等方面，而未見用DC 技術研究T2DD 的報道。本研究結合臨床變量和認知心理學評估，是首次應用基于圖論的DC 方法研究T2DD 的腦功能變化，可為進一步闡明T2DD的神經病理機制提供客觀神經影像學依據。

3.1 T2DD患者認知心理評分異常的神經生理機制

抑郁是糖尿病常見的共病疾病之一[12]，卻在臨床診療過程中未被重視。T2DM 與抑郁互為危險因素，抑郁會增加T2DM 的患病風險[13]，T2DM 也會增加抑郁的患病風險[14]，加速認知功能減退[15]。在神經生物學機制方面，T2DM 和抑郁都會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起血漿皮質醇水平升高[16]，導致糖皮質激素受體高表達的腦區功能受損[17]，這些腦區涉及默認網絡[18]、額頂網絡[19]及控制網絡[20]，其損傷會影響患者的認知功能和情緒調節[7,21-22]，這可能是T2DD 組較對照組認知評分顯著減低、抑郁評分顯著增高的病理生理學基礎。

3.2 T2DM不伴抑郁組與對照組的差異腦區及其意義

本研究發現T2DM 不伴抑郁組后扣帶回DC 值降低，表明其與大腦功能連接數量和強度的下降。后扣帶回是構成邊緣系統和默認網絡的核心腦區之一，它在解剖上與額、頂、顳葉和海馬下托存在廣泛連接[23]，主要參與工作情景記憶及空間注意和自我評價[24]。有學者發現T2DM 患者有后扣帶回ALFF 值明顯減低，且與血糖波動呈負相關[25]，高血糖和胰島素抵抗導致線粒體功能障礙致使活性氧生成，導致能量底物代謝異常和細胞凋亡[26]。研究發現T2DM 還會導致患者大腦皮層-紋狀體-邊緣網絡(包括后扣帶回)的腦灰質體積減少[27-28]及腦白質萎縮[29]，后扣帶皮層與額、顳、頂葉及基底節區、小腦和腦干的功能連接減低，均支持本研究結果，提示后扣帶回功能活動減低可能是T2DM患者腦損傷的重要潛在神經影像生物學標記。

3.3 T2DD組與對照組的差異腦區及其意義

顳橫回掩于外側裂以內，是重要的初級聽覺皮層，參與聽覺信息處理與語義理解[30]。本研究中，T2DD 患者顳橫回DC 值較對照組顯著增高，提示顳橫回局部拓撲功能屬性增強。學者用彌散張量成像技術研究發現顳橫回除了參與聽覺網絡，也間接與額葉聯通[31]，額葉參與認知及情緒的管理[32-33]，研究發現低水平的血清素會損傷DMN (包括額葉)和聽力網絡[34]，血清素是調節認知、情緒的關鍵神經遞質，血清素的紊亂還會導致抑郁[35]，而糖尿病患者存在血清素的降低，可導致聽力損傷[36]，出現聽覺語言學習能力的下降[37]，因此推測顳橫回可能是T2DD 的易損腦區之一，可為T2DD 腦功能的改變提供新的研究方向。本研究中T2DD 組抑郁程度均為輕度，因此推測顳橫回DC值的增高可能是對抑郁所致腦功能異常的一種代償機制。

3.4 不足與展望

本研究的局限性：首先，本研究是橫斷面研究，尚不能闡明T2DM 和T2DD 治療后的神經康復機制；其次，盡管T2DD 組存在明顯的認知功能受損和情緒異常，但未發現其大腦DC 異常腦區與認知心理量表評分之間的相關性；再次，本研究中糖尿病患者應用不同種類和劑量的降糖藥物，是否存在藥物對神經系統的影響尚不能排除。因此在以后的研究中，需增加縱向設計，嚴格納入更同質的研究對象，發揮多模態神經影像技術優勢，系統地闡述T2DD 患者腦損害的神經病理生理機制，為T2DD 患者的臨床治療和管理提供神經影像學依據。

綜上所述，本研究發現T2DM 患者右后扣帶回拓撲功能活動減低，可能與高血糖所致神經元活性下降、DMN 功能連接降低有關。而T2DD 組患者主要的DC 異常表現在顳橫回的拓撲功能屬性增強，這可能是負性情緒所致的一種功能代償，可能是T2DD 患者腦損害的潛在神經影像學生物標記。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。