術前MRI預測肝細胞癌微血管侵犯的研究進展

王少怡，周智鵬

作者單位：桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，桂林 541000

原發(fā)性肝癌是肝臟最多見的原發(fā)性惡性腫瘤，其致死率在全球癌癥中排名第二。原發(fā)性肝癌包括三種類型，即肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內膽管癌及兩者的混合型，其中以HCC 最多見，約占75%[1]。根據(jù)HCC 患者的臨床分期，其治療手段主要包括肝切除術、肝移植術、肝臟消融治療、肝動脈化療栓塞術、放射治療、全身治療等。目前肝細胞癌的療效欠佳，仍然面臨腫瘤的復發(fā)及轉移問題[2-3]。微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)被認為是影響HCC手術切除或移植術后復發(fā)、轉移的眾多關鍵因素之一，并可作為指導復發(fā)肝癌患者治療選擇的指標，因此關于肝細胞癌MVI的研究具有重要臨床意義及研究價值。M2 (高危組)：MVI 的數(shù)量大于5 個，或MVI 分布于遠癌旁區(qū)域(＞1 cm)。Lee 等[5]分析了1002 例肝癌術后患者的相關臨床資料，研究表明患者術后第1、3、5 年總生存率分別為91.9%、78.9%及69.5%，多因素分析顯示MVI 是影響總生存率的獨立預后因素之一。司安鋒等[6]研究了141例肝移植術后患者，發(fā)現(xiàn)MVI 陽性患者第1、3、5、10 年無復發(fā)生存率低于MVI 陰性患者，并得出了MVI 陽性的肝癌肝移植術后患者預后不良的結論。由于MVI 必須通過病理學確診，其在術前判斷患者預后及選擇治療策略的作用無法體現(xiàn)出來。因此，準確識別具有MVI 高風險的肝癌對于制定適當?shù)闹委煼桨讣案纳苹颊哳A后至關重要。本文主要從MRI 及影像組學特征對肝細胞癌MVI術前診斷的研究進行綜述。

1 MVI的概念及臨床意義

MVI 定義為顯微鏡下在內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，多見于癌旁肝組織內門靜脈小分支(含腫瘤包膜內血管)，少見于肝動脈、膽管和淋巴管分支，無肉眼可見的血管癌栓。病理上要求統(tǒng)計全部組織切片內的MVI 的數(shù)量和分布情況，并作出3 組風險分級，分別為：M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1(低危組)：MVI 的數(shù)量小于等于5 個，且分布于近癌旁區(qū)域(≤1 cm)；

2 多模態(tài)MRI檢查早期預測肝細胞癌MVI研究進展

MRI 檢查不僅具有無輻射影響、組織分辨率高等特點，配合各種MRI 功能成像可為確定病變性質提供更多的影像信息，能夠早期發(fā)現(xiàn)及診斷HCC，還可以反映腫瘤內部血流動力學特征、評價殘留的肝細胞功能等。肝細胞癌MVI 會使腫瘤內部血流動力學發(fā)生改變、水分子擴散運動受限等，故術前多模態(tài)MRI檢查在預測肝細胞癌MVI方面的研究具有廣闊前景。不同的研究人員通過觀察分析腫瘤的形態(tài)學、功能成像、動態(tài)增強MRI特征，探索發(fā)現(xiàn)了與MVI潛在的關聯(lián)性。

2.1 形態(tài)學特征

2.1.1 腫瘤大小及數(shù)目

腫瘤的大小和數(shù)目是HCC 的重要預后因素。隨著腫瘤大小的增加，HCC 往往具有更高的血管侵犯頻率、肝外轉移率和更低的患者存活率。Kaibori 等[7]報道，腫瘤直徑≥5 cm 時，MVI 發(fā)生率顯著增高。有研究表明，MRI 上腫瘤數(shù)目≥3 個對MVI 的預測具有較高的特異度(88.2%)[8]。對于多結節(jié)型肝細胞癌，Zhao 等[9]研究表明，腫瘤總直徑＞8 cm、腫瘤數(shù)目＞3 個是MVI 的獨立預測因子。Wei 等[10]通過應用肝臟成像和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS)影像特征評估肝癌是否存在MVI，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑(＞5 cm)和結中結結構有效預測MVI 的存在。雖然不同研究者關于腫瘤直徑的閾值對評估MVI 的結論各有不同，但普遍認為腫瘤的直徑越大，提示MVI 的可能性越大，患者預后越差。

2.1.2 腫瘤包膜

肝細胞癌的假包膜可分為存在或缺失兩種類型，包膜根據(jù)其結構完整性又可細分為完整包膜及不完整包膜。CT/MRI動態(tài)增強掃描時，假包膜在門脈期或延遲期表現(xiàn)為一個強化環(huán)，但部分包膜可無強化。關于HCC假包膜與MVI的相關性的多項研究一直存在爭議。Lim 等[11]研究表明肝癌包膜的存在和結構完整性與MVI 的缺失密切相關。其他研究報告指出，包膜的存在是肝癌門靜脈侵犯的有力預測因子[12]。同時，一些學者表示，腫瘤包膜與MVI沒有明顯的相關性[13]。一篇關于包膜完整性與MVI 的相關性的Meta 分析表明：腫瘤包膜不完整是肝癌MVI 的危險因素，完整的腫瘤包膜可能是保護因素，包膜的缺失與MVI 無明顯關系[14]。同樣地，Song 等[15]的meta分析研究表明，腫瘤包膜不完整及邊緣不光滑對術前預測肝癌MVI有關鍵作用。

2.1.3 腫瘤邊緣

Wu等[16]根據(jù)腫瘤的邊緣分為兩型：(1)邊緣光滑，呈結節(jié)狀腫瘤，腫瘤包膜完整，無結節(jié)外生長進入周圍肝組織。(2)邊緣不光滑，表現(xiàn)為邊緣模糊、多結節(jié)腫塊或結節(jié)外生長型，研究結果發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣不光滑是肝細胞癌MVI 的獨立預測因子，敏感度為86.7%，特異度為73.4%。Lee等[17]通過分析197例手術切除HCC的MRI影像信息，同樣驗證了腫瘤邊緣不光滑是肝細胞癌MVI 的獨立預測因子。Chen 等[18]通過評估LI-RADS 的影像特征，研究發(fā)現(xiàn)馬賽克結構和腫瘤邊緣不光滑是MVI 的有力預測因素。

以上大部分的研究都表明腫瘤越大、包膜不完整及邊緣不光滑提示MVI 的存在，診斷簡便快捷，但是這些形態(tài)學征象可能會因觀察者們的主觀性而導致診斷的一致性不高，今后仍需要多中心的多觀察者的聯(lián)合研究來驗證這些征象與MVI的相關性。

2.2 MRI功能成像

2.2.1 擴散加權成像

擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是一種利用擴散脈沖序列的磁共振功能成像技術，其在微觀水平上對水質子的非常小范圍的運動十分敏感。隨著MR技術的進步和DWI 圖像質量的提高，DWI 可以在常規(guī)MRI 的基礎上提供更多的病變檢測信息，從而有助于區(qū)分肝癌和發(fā)育不良結節(jié)[19]。Xu 等[20]研究表明b 值取50 s/mm2時，所測的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)(＜1.227×103mm2/s)預測MVI的敏感度和特異度分別為66.7%和78.6%。Suh等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在HCC 術前評估中，較低的ADC 值(≤1.11×103mm2/s)可作為預測MVI 的有用指標，敏感度為93.5%，特異度為72.2%。景夢園等[22]研究表明，應用最小表觀擴散系數(shù)值(minimum ADC，ADCmin)判 斷MVI 的AUC 值 為0.866 (95%CI：0.770～0.962)，得出ADCmin在術前無創(chuàng)性評估HCC的侵襲性中具有較大臨床價值，可極大改善患者預后的結論。DWI對術前預測MVI具有重要價值，但需進一步探索其ADC值的最佳診斷臨界值。

2.2.2 擴散峰度成像

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一種特殊的DWI 模型，它能夠反映分子運動的非高斯分布行為且具有b 值范圍廣泛的優(yōu)勢[23]。Wang 等[24]獲取了92 例HCC的DKI 數(shù)據(jù)(b 值：0、200、500、1000、1500 和2000 s/mm2)，通過勾畫感興趣區(qū)，經機器自動計算獲得平均峰度(mean kurtosis，MK)值、擴散率值及ADC 值，其中兩個觀察者的MK 值在MVI陽性病變中顯著高于陰性病變(P＜0.001)，首次提出MK值升高與MVI 顯著相關的結論。Cao 等[25]研究的MK、ADC 等擴散參數(shù)中，在MVI 陽性組和陰性組之間只有MK 差異有統(tǒng)計學意義(0.91±0.10 vs. 0.82±0.09；P＜0.001)，在評估MVI 方面表現(xiàn)為中等診斷效能(AUC：0.77)。綜上，與傳統(tǒng)DWI模型得出的ADC 值相比，基于DKI 模型的MK 可能獲得更好的預測精度，但是關于DKI 在評估MVI 方面的研究較少，目前仍需要更多研究來驗證其可靠性及重復性。

2.2.3 體素內不相干運動

ADC是采用單指數(shù)模型計算的，該模型忽略了組織中灌注分數(shù)的影響，不能反映組織的真實擴散受限狀態(tài)。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)是以DWI 為基礎的新型擴散成像技術，在評價腫瘤內部微環(huán)境方面有更高的準確度，其包含真擴散系數(shù)(true diffusion coefficient，D)、假擴散系數(shù)(pseudodiffusion coefficient，D*)及灌注分數(shù)(pseudodiffusion component fraction，f)等評估腫瘤內部微環(huán)境的參數(shù)。當存在MVI 時，腫瘤侵襲門靜脈微小分支導致閉塞，會導致腫瘤微循環(huán)灌注的下降，通過這些參數(shù)的差異或許能夠預測MVI。有學者[26]通過評價IVIM 和常規(guī)影像學特征對肝細胞癌MVI 的預測價值，在多變量分析研究中，IVIM模型的D 值(OR：0.096；95%CI：0.025～0.364；P＜0.001)在評價肝細胞癌MVI方面優(yōu)于單指數(shù)模型測得的ADC值。同樣地，Li 等[27]通過基于整個腫瘤體積IVIM 直方圖分析，研究發(fā)現(xiàn)D值(AUC：0.707～0.874)在預測肝細胞癌MVI 方面較ADC 值(AUC：0.668～0.720)有更好的診斷性能。雖然IVIM 更能反映腫瘤內部微環(huán)境的變化，但其ADC、D、D*等參數(shù)容易受到偽影和噪聲的影響，不同研究設備的參數(shù)設定存在差異，今后需要建立一個標準化的方案來驗證上述研究的結論。

2.3 動態(tài)增強MRI

MVI常見于腫瘤周圍肝組織內的門靜脈小分支，導致鄰近肝組織局部血流動力學發(fā)生改變，因此通過動態(tài)增強磁共振(dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI)可顯示出腫瘤及其周圍肝組織的血供的影像信息。Kim 等[28]研究了50 例小肝癌患者的術前DCE-MRI 影像表現(xiàn)，結果表明所有伴有MVI的小肝癌在增強掃描上均表現(xiàn)為典型的“快進快出”增強表現(xiàn)，在T2加權和DWI上均表現(xiàn)為高信號，而具有非典型動態(tài)增強模式的HCC和直徑＜1 cm的HCC可能不會存在MVI。

釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一種肝細胞特異性的磁共振增強對比劑，通過采集肝膽期圖像，能夠提高肝癌檢測的敏感度及評估肝細胞的功能狀態(tài)。在肝膽期，肝功能正常的肝臟實質因攝取對比劑而表現(xiàn)為高信號，肝功能降低或肝細胞數(shù)量減少的肝臟實質表現(xiàn)為低信號[29]。

瘤周強化定義為在動脈期呈斑片狀或新月狀高信號區(qū)，在門脈期或延遲期為等信號區(qū)。Huang 等[30]通過單因素分析顯示腫瘤大小(P=0.003)、邊緣(P=0.013)、動脈期瘤周強化(P=0.001)和肝膽期瘤周低信號(P=0.004)與MVI 有關。進一步的多因素Logistic分析表明，除瘤周低信號外，其余3個因素與MVI的存在顯著相關。同時他們的研究還表明，可能因為腫瘤侵襲門靜脈分支，導致門靜脈微小分支閉塞，門靜脈血流量減少的區(qū)域繼而出現(xiàn)代償性動脈過度灌注，所以在動脈期表現(xiàn)為斑片狀或新月狀強化區(qū)。

瘤周低信號指的是在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期，腫瘤周圍出現(xiàn)片狀、不規(guī)則形火焰狀的低信號影。Kim等[31]通過分析104 例手術切除肝細胞癌的Gd-EOB-DTPA 增強MRI,其中60例肝癌存在MVI，多因素Logistic回歸分析顯示，只有瘤周低信號對預測肝癌MVI 有意義(P=0.013)，敏感度為38.3%，特異度為93.2%。Lee 等[17]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣不光滑(P=0.001)、動脈期瘤周強化(P＜0.001)及肝膽期瘤周低信號(P=0.003)是預測MVI的影像學標志，且與術后HCC早期復發(fā)相關。他們推測瘤周低信號的可能機制是微小門靜脈阻塞引起的瘤周灌注改變，影響了腫瘤周圍肝細胞有機陰離子轉運多肽轉運體的表達，導致肝功能的改變和腫瘤周圍肝細胞對Gd-EOB-DTPA攝取的減少。近期有研究分析了122 名肝移植治療前患者的相關資料，發(fā)現(xiàn)“超出米蘭標準”(HR：3.54；95%CI：1.13～11.12；P=0.030)和瘤周低信號(HR：18.30；95%CI：4.33～77.34；P＜0.001)是肝癌復發(fā)的獨立預測因子，瘤周低信號與較差的腫瘤分級及MVI的存在密切相關[32]。

雖然大多研究表明動脈期瘤周強化與肝膽期瘤周低信號是預測MVI 的重要因素，但尚有少數(shù)學者提出了不同觀點[33]。一篇Meta 分析就瘤周成像特征與MVI 之間的關系分析了7 項瘤周強化研究和4 項瘤周低信號研究，得出動脈期瘤周強化(敏感度為0.29，特異度為0.90)與肝膽期瘤周低信號(敏感度為0.40，特異度為0.94)這兩個特征與MVI 顯著相關的結論[34]。綜上，動脈期瘤周強化與肝膽期瘤周低信號是預測MVI的重要因素，但是敏感度較低，這可能因為之前的研究樣本量較小、觀察者存在主觀性等，今后的研究需要擴大樣本量或定量分析腫瘤內部及周圍的影像特征，才能準確可靠地預測MVI的存在。

2.4 多模態(tài)MRI成像

近年來，較多研究者通過聯(lián)合多種影像征象的多模態(tài)方法預測MVI，并獲得了較高的特異度和敏感度。孫文杰等[35]聯(lián)合了腫瘤直徑≥6.33 cm、3/4型強化模式、腫瘤邊緣不規(guī)則這3 個影像征象，診斷MVI 的曲線下面積(area under the curve，AUC)、特異度、敏感度分別為0.881、78.9%、87%。朱永健等[36]研究得出腫瘤邊緣、動脈期瘤周強化、肝膽期瘤周低信號和ADC值與MVI獨立相關的結論，受試者操作特征曲線分析顯示，聯(lián)合上述參數(shù)預測MVI 的AUC、敏感度和特異度分別為0.830、76.5%、81.5%。雖然聯(lián)合多個影像征象早期預測MVI的研究眾多，但每項研究都存在樣本量小等局限性，未來的研究應該包括更多使用Gd-EOB-DPTA增強MRI數(shù)據(jù)的病例，以闡明哪些臨床和影像指標是MVI穩(wěn)定可靠的獨立預測因素。

3 影像組學早期預測肝細胞癌MVI的研究進展

影像組學是一個新興的領域，其特征可能作為腫瘤病變檢測、亞型分類和治療反應評估的診斷或預后成像標記物[37]。影像組學使用大量自動提取的數(shù)據(jù)表征算法將成像數(shù)據(jù)轉換為高通量特征空間，可用于挖掘HCC高通量圖像特征與MVI之間的聯(lián)系，以提高診斷或預后的準確性。影像組學的核心步驟包括數(shù)據(jù)采集、圖像分割、特征提取、分析、模型建立和驗證，其中數(shù)據(jù)采集可以基于CT 或MRI 檢查的影像信息。近期有研究比較CT 和MRI 對孤立性肝癌MVI 的預測價值，并探討影像組學分析的附加價值，研究發(fā)現(xiàn)基于MRI 的影像組學模型的AUC (0.804)略高于基于CT 的影像組學模型的AUC(0.801)[38]。由于Gd-EOB-DTPA 增強MRI 提供了關于腫瘤微觀結構的額外信息，同時肝膽期的腫瘤組織與周圍肝實質的信號差異比常規(guī)對比劑更明顯，研究者們更專注于基于MRI 的影像組學模型方面的研究。Feng 等[39]在MRI 的肝膽期圖像上手工勾畫肝臟腫瘤內部及周圍的體積，從中提取定量特征并進行分析，建立了一個有效的聯(lián)合瘤內和瘤周的影像組學模型，該模型的AUC、敏感度和特異度分別為0.83、90%和75%。段亞陽等[40]通過兩種分類器支持向量機(support vector machine，SVM)、邏 輯 回 歸(logistic regression，LR)基 于T2WI-FS 的12 個組學特征，所構建影像組學模型對應的受試者工作特征AUC值分別為0.869、0.801，準確度為0.78、0.81，具有較高的AUC值和準確度，并認為基于T2WI-FS的影像組學特征可以于術前預測肝細胞癌的MVI。

相比于MRI 單個序列模型，結合多個序列的影像組學模型在訓練和驗證數(shù)據(jù)集中能更好地預測MVI，更能指導后續(xù)個體化治療[41-42]。Yang 等[43]從平掃T1WI、動脈期、門靜脈期、延遲期和肝膽期圖像中提取瘤內、瘤周及其結合區(qū)的影像組學特征，得出的包含瘤周強化、腫瘤生長類型和影像組學特征的諾模圖在訓練集(AUC：0.932)和驗證集(AUC：0.917)中表現(xiàn)良好。Chong等[44]建立基于影像組學的≤5 cm的孤立性肝細胞癌患者術前微血管侵犯和無復發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)預測的諾模圖，結果表明甲胎蛋白(＞20 ng/mL)、總膽紅素(＞20.4 μmol/L)和影像組學指標升高、瘤周強化、包膜不完整或無強化是MVI 的獨立危險因素，年齡、組織學MVI、堿性磷酸酶和丙氨酸氨基轉移酶獨立預測復發(fā)。與組織學MVI 相比，隨機森林MVI 諾模圖預測MVI 在MVI 分層和RFS預測方面具有相當?shù)臏蚀_性，并得出基于隨機森林的術前影像組學諾模圖是預測直徑≤5 cm 單發(fā)肝癌的MVI 值和RFS 值的潛在生物標志物的結論。采用隨機森林或Logistic 回歸分析的基于影像組學的諾模圖獲得了最好的肝癌患者術前MVI預測。

Huang 等[45]比較了影像組學和非影像組學方法對肝細胞癌MVI 術前評估的預測能力，發(fā)現(xiàn)影像組學方法比非影像組學方法更可取，具有量化特征的客觀性、診斷效率更高等優(yōu)勢。影像組學研究是一個復雜的、多步驟的項目，其研究方法存在異質性等不足，目前對于肝細胞癌MVI 的研究尚處于初步階段，多數(shù)都是單中心的回顧性的研究。未來需要標準化及規(guī)范影像組學工作流程，進行外部驗證隊列或前瞻性研究，才能為臨床提供可靠、可重復和準確的影像組學模型。

綜上所述，MVI 是肝細胞癌具有侵襲性的特點之一，與患者預后及后續(xù)治療密切相關。眾多影像學方法尤其是多模態(tài)MRI檢查在臨床工作的應用，可以早期發(fā)現(xiàn)肝細胞癌MVI的各種影像特點，從而在術前評估肝細胞癌MVI。但目前仍未建立客觀統(tǒng)一的早期預測MVI 標準，這還需要多參數(shù)、大樣本的研究及聯(lián)合多個可靠指標建立評分系統(tǒng)來精確預測MVI。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。