體素內不相干運動擴散加權成像在肺部的應用進展

呂四強，秦文恒，孫占國*

作者單位：1.濟寧醫學院臨床醫學院，濟寧272013；2.濟寧醫學院附屬醫院醫學影像科，濟寧 272029

單指數擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)通過表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)來定量反映水分子在病變組織中的擴散運動，然而單指數DWI 無法區分組織內單純水分子擴散和微循環灌注信息，影響了定量評估的準確性。而基于雙指數擬合模型的體素內不相干運動加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)可以通過多b 值擬合分別獲得病變內水分子真實擴散和微循環灌注參數，能夠更加準確、客觀地反映病變組織的結構和功能信息。近年來，隨著磁共振設備和采集技術的發展，IVIM-DWI 在肺部病變評估中的應用潛力逐漸被重視[1-3]。本文就肺部IVIM-DWI 相關技術參數、IVIM-DWI 對肺良惡性病變的鑒別及其在肺癌評估中的應用進展作一綜述。

1 IVIM-DWI的基本原理及其應用現狀

IVIM-DWI 成像信號衰減的雙指數模型可用以下公式表示[4]：Sb/S0=(1-f)·exp (-bD)＋f·exp [-b (D+D*)]。其中Sb代表不同b值(b≠0 s/mm2)時的信號強度，S0代表b＝0 s/mm2時的信號強度；D 是真性擴散系數，也稱慢擴散系數(Dslow)，反映的是感興趣區純水分子的擴散運動；D*是偽擴散系數，也稱快速表觀擴散系數(Dfast)，代表感興趣區的毛細血管網的微循環灌注；f 是灌注分數，表示局部微循環灌注相關效應與總擴散效應的體積比，可用于確定感興趣區的血容量。D、D*單位均為mm2/s，f值無單位。

近年來，國內外學者已將IVIM-DWI 廣泛應用于頭頸部、乳腺、肝臟、腎臟等良惡性病變的鑒別及療效的評估中，研究結果表明IVIM-DWI 不僅可以鑒別腫瘤的良惡性，對于腫瘤性病變的分級和分期也具有指導作用[5-9]。但由于肺實質氫質子密度較小、呼吸運動偽影較大及病變-肺界面磁場不均質性等的影響，IVIM-DWI在肺部的應用依然面臨著諸多挑戰，目前相關應用研究報道較少。但IVIM-DWI 作為一種無創功能學檢查方法，能夠彌補肺部病變單純形態學評估的局限性，具有重要的臨床應用前景。

2 影響肺部IVIM-DWI成像的相關技術參數

除了掃描儀主磁體系統、梯度系統等硬件設施外，b 值的選擇、圖像采集序列、掃描時呼吸方式以及數據測量感興趣區域(region of interest，ROI)的選取都可以直接或間接地影響肺部IVIM-DWI的圖像質量和數據擬合的準確性。

2.1 b值的選擇對IVIM-DWI成像的影響

IVIM-DWI 需使用多個b 值才能將組織擴散信息與灌注信息分開。理論上來說，b值的數量越多，獲得的圖像質量越好，數據擬合的準確性也就越高，但相應的采集時間也會延長[10]。多個b 值中，低b 值獲得的數據穩定性和重復性較差，所以應適當增加b＜200 s/mm2的b 值數量，且b＜50 s/mm2的數量至少設置兩個，才能有效提高灌注評估的準確性[11-12]。而在目前已發表的關于IVIM-DWI 在肺部應用的文獻中，b 值的數量從4 到13 個不等，大多數學者常采用10 個左右的b 值進行數據擬合，最小b 值均設定b=0 s/mm2，最大b 值往往采用b=800 s/mm2或b=1000 s/mm2，其 中b＜200 s/mm2的 個 數 約 占b值總數的三分之二且分布較密集，而b＞200 s/mm2的個數約占b值總數的三分之一且分布較稀疏[3,13-15]。

2.2 采集序列對IVIM-DWI成像的影響

既往研究中，學者們多采用平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)序列進行肺部IVIM-DWI 成像[16]。EPI 序列可以縮短掃描時間，減少呼吸運動偽影，但是磁敏感偽影可導致圖像失真，一些肺部小病灶的成像質量更是難以保證[16]。針對這一問題，有學者嘗試采用快速自旋回波成像(turbo spin-echo，TSE)序列進行IVIM-DWI 成像。TSE 序列采用多重射頻重聚脈沖糾正磁場的不均質性，可以很大程度上降低磁敏感偽影，減少圖像變形及失真[17-18]。Wan 等[16]研究發現，對比EPI 和TSE 兩種IVIM-DWI 采集方式在肺癌中的應用，與EPI序列相比，TSE 序列成像幾乎無失真，且ADC 值、D 值重復測量的穩定性明顯提高，但伴隨圖像質量提升的是采集時間的明顯延長，限制了TSE序列IVIM-DWI的常規應用。近年來，有學者嘗試將梯度-自旋回波(gradient and spin echo，GRASE)序列應用于磁共振胰膽管成像及顱腦DWI[19-20]，結果表明GRASE 序列既可以保證圖像的質量，還可以縮短掃描時間，具有較大的臨床應用潛力。目前尚未見將GRASE 序列用于肺部IVIM-DWI 成像的文獻報道，其應用的可行性及成像效果亟待嘗試和探索。

2.3 掃描時呼吸方式對IVIM-DWI成像的影響

胸部MRI 圖像采集時常用呼吸方式包括自由呼吸，呼吸觸發及屏氣掃描三種，而目前尚未見關于三種呼吸采集方式對IVIM 成像質量及定量參數影響的專題報道。既往胸部單指數DWI研究[21]表明，呼吸方式的選擇對于成像質量具有一定影響，以自由呼吸下采集的圖像質量最高。Swerkersson等[22]發現，對于體積較小的病灶或位于肺下葉的病灶，自由呼吸比呼吸觸發獲得的圖像質量更穩定。對于IVIM-DWI 掃描，屏氣呼吸掃描和呼吸觸發均容易受患者呼吸的影響，從而影響圖像的信噪比和掃描時間[23]，而自由呼吸IVIM-DWI 掃描的采集時間和圖像質量都更易被臨床接受，因而被大多數學者采用[14-15,23]。

2.4 ROI的選取對IVIM-DWI數據測量的影響

目前，IVIM 數據測量時ROI 的選取標準亦不統一，多數文獻采用最大層面勾勒法(避開壞死、囊變等區域)，但由于腫瘤的異質性及血管分布差異，勾勒法測量無法全面、客觀地反映病灶整體的結構特點[11,24]。全腫瘤容積直方圖分析(包含囊變、壞死等區域)已用于甲狀腺腫瘤[25]及肝臟腫瘤[26]的IVIM-DWI 成像中，其可獲取病灶內所有體素的參數特征，而這一測量方法在肺部IVIM-DWI 中的研究應用較少[27-28]。Yuan 等[29]研究發現，容積直方圖分析可提高觀察者間的短期重復性[組內相關系數(intra-class correlation coefficients，ICC)為0.89～0.95]，能夠更準確地反映腫瘤的特征。因此肺部病變IVIM-DWI的研究設計中，應盡量選用容積直方圖分析法獲取定量參數，以取得更準確的研究結果。

3 IVIM-DWI在鑒別肺部腫瘤良惡性中的應用

惡性腫瘤細胞增殖速度快，細胞排列緊密，水分子擴散受限程度高于良性腫瘤[30]。因此，單指數DWI 或IVIM-DWI 均能對肺腫瘤良惡性的鑒別提供依據，其中IVIM-DWI 可通過D 值反映真實的水分子擴散，理論上應較ADC 值具有更高的診斷效能。Yuan 等[31]的一項IVIM-DWI 鑒別肺良惡性腫瘤的研究發現，D 值鑒別肺腫瘤良惡性的準確率(72.2%)和敏感度(91.3%)均顯著高于ADC(準確率66.7%，敏感度81.2%)。Wan等[11]的研究結果與Yuan 等相仿，發現D 值鑒別肺腫瘤良惡性的診斷效能[曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.884]高于ADC 值(AUC 為0.832)。一篇Meta 分析[2]也得出D 值對肺腫瘤良惡性的鑒別診斷效能最佳(AUC=0.90)，其次是ADC 值(AUC=0.86)。Jiang等[32]發現IVIM-DWI在肺腫塊(直徑＞3 cm)的良惡性鑒別中，D 值的診斷效能高于ADC 值，其敏感度和特異度分別為90.57%和89.47%，然而在肺結節(直徑≤3 cm)的良惡性鑒別中卻發現ADC 值的診斷效能最高。可見，IVIM-DWI 成像對肺部小病灶良惡性的鑒別價值尚不明確，這可能與小病灶更易受到呼吸運動、磁敏感偽影和部分容積效應的影響有關。

目前，IVIM-DWI 成像中，f 和D*值對肺部病變良惡性的鑒別診斷價值尚存在較大的爭議。Wang等[33]和Deng等[15]研究發現，f 值可以鑒別肺癌和炎性病變。然而，更多的文獻認為f和D*不能作為鑒別肺腫瘤良惡性的參考指標，一方面因為部分良惡性肺腫瘤的微循環灌注狀態在一定程度上較為類似[23]；另一方面回波時間的設定、組織的T2弛豫時間均對f值有較大影響，進而降低了f 值的穩定性[11,24]。雖然f 和D*值目前在肺腫瘤良惡性鑒別中的價值仍存在爭議，但它們作為反映病變灌注信息的參數，仍具有重要的應用潛力，有待規范掃描參數、擴大樣本量對其進一步探討。

4 IVIM-DWI在肺癌精準評估中的應用

IVIM-DWI 不僅可以鑒別肺腫瘤的良惡性，在鑒別肺癌不同亞型中也具有一定的潛力。侯月嬌等[34]研究發現D 值鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌的診斷效能最高(AUC 為0.874)，而D*和f值的鑒別價值有限。Zheng等[24]研究也發現小細胞肺癌的ADC、D值顯著低于非小細胞肺癌，且以D值的診斷效能最高(AUC 為0.82)。小細胞肺癌D 值更低的現象主要與小細胞肺癌增殖速度快，細胞外間隙較非小細胞肺癌更小，進而導致腫瘤內水分子擴散明顯受限有關。上述兩項研究均表明D*和f值不能有效區分肺癌的病理亞型。然而，Peng等[30]卻發現腺癌組的f值顯著高于鱗癌組和小細胞肺癌組，f值對不同細胞類型的肺癌具有一定的鑒別意義。Liu 等[1]把44 例肺腺癌的患者分成低級別組(原位癌、微浸潤癌或貼壁為主腺癌)、中級別組(乳頭狀或腺泡狀為主腺癌)和高級別組(微乳頭或實體為主腺癌)，結果發現f 值在肺腺癌的病理分級評估中也具有一定價值。

此外，IVIM-DWI在肺癌的分化、分期及增殖狀態的評估中也具有一定的潛能。理論上分化程度低的非小細胞肺癌增殖能力強、細胞致密、血供豐富。余芬芬等[35]的研究表明低分化的非小細胞肺癌D*和f值均高于高分化者，但D值的意義沒有得到體現，可能與其納入的樣本量較小有關。此外，Ye等[36]研究發現D 值可用于術前評估肺癌縱隔淋巴結轉移的檢出，其診斷敏感度及特異度分別為70.0%、84.1%，對肺癌術前N 分期具有一定的價值。還有研究發現ADC 和D 值與肺癌患者Ki-67 的表達狀態呈負相關，均能夠反映腫瘤細胞的增殖情況，其中D值的診斷效能最高(AUC為0.85)[24]。另有學者報道，D值與肺癌表皮因子生長受體的突變狀態也有一定相關性[37]。可見，IVIM在肺癌的精準診斷中具有重要的臨床應用潛力，有待進一步探索。

5 IVIM在肺癌療效評估中的應用

由于多數肺癌確診時已是晚期，對于晚期非小細胞肺癌臨床主要以藥物化療和分子靶向治療為主。既往研究發現，IVIM-DWI參數與腫瘤細胞密度、微血管密度及增殖指數存在一定的相關性，其參數的變化可以反映腫瘤治療前后的病理改變[38-39]。研究表明，IVIM-DWI參數D和ADC值均具有較好的組內重復性及組間一致性[ICC 為0.918～0.944；組間變異系數(within coefficient of variation，WCV)為5.04%～6.64%]，其對于肺癌治療前后的變化及隨訪的評估是可行的[22]。江建芹等[40]把聯合化療一周期的26 例晚期非小細胞肺癌患者根據實體瘤評價標準分為治療有效組和無效組，對比治療前后IVIM-DWI參數的變化，發現有效組治療前ADC、D和f值均明顯低于化療后，無效組治療前僅f 值低于化療后，而ADC 和D 值治療前后無變化。對比常規化療藥物，抗血管生成藥物可以選擇性抑制腫瘤血管生成、誘導細胞凋亡，毒副作用更小，可明顯改善患者預后。Shi 等[41]對荷瘤小鼠進行抗血管藥物CA4P 治療，應用IVIM-DWI 評估治療前后腫瘤的變化并與病理對照，結果發現f和D*能夠在非小細胞肺癌出現形態學變化之前無創性地反映出CA4P 的治療效果。還有學者應用IVIM-DWI 評估納米藥物治療小鼠非小細胞肺癌的療效，發現D 值與腫瘤組織Ki-67 的表達水平呈負相關，可通過D 值變化反映腫瘤細胞的增殖狀態，進而預測非小細胞肺癌的治療效果[42]。綜上，IVIM-DWI可以對肺癌早期治療的效果進行評估，預測抗腫瘤藥物治療應答的可靠性，從而區分出潛在的治療有效或者無效的人群，避免無效人群的過度醫療。

6 總結與展望

綜上所述，IVIM-DWI 可以無創地反映組織中水分子的擴散和微循環灌注有關的信息，在肺部病變良惡性的鑒別診斷、肺癌的精準評估及肺癌療效的早期評估中具有重要的應用前景。目前IVIM-DWI掃描技術的標準化設定(如b值數量及分布的選擇、ROI的選取、掃描技術的選擇等)仍沒有統一的標準，需要在后續的研究中不斷地完善和優化。此外，由于D*和f值的不穩定性，其在肺部病變評估中的應用價值仍需進一步探索。相信隨著MR 技術的不斷創新和進步，IVIM-DWI 成像技術將會在未來肺部病變的診斷和治療的評估中發揮更重要的作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。